一、二甲双胍与增加胰岛素剂量治疗Ⅱ型糖尿病对比分析（论文文献综述）
李晓文[1]（2021）在《基于PI3K/AKT信号通路探讨糖心平胶囊治疗糖尿病心肌病药效及机制》文中进行了进一步梳理研究背景糖尿病心肌病（Diabetic cardiomyopathy,DCM）是指在高糖状态下出现的以心脏结构和功能异常为主要特征的病理改变,是糖尿病相关心脏并发症之一。糖心平胶囊（tangxinping capsule,TXPC）是用于治疗和改善糖尿病心脏病的中药制剂,但其机制仍不十分明确。本研究基于北京市科委课题“十病十药研发-治疗糖尿病合并冠心病新药糖心平胶囊成药性研究”,整合网络药理学和动物实验验证的研究方法,挖掘和验证TXPC药效及机制。研究目的通过网络药理学分析结合动物实验验证的研究方法挖掘并评价TXPC对DCM的治疗作用及机制探究。研究方法1、方法一:本研究通过TCMSP、ETCM、TCMID、BATMAN中药材化学信息数据库挖掘TXPC组方中的活性成分化合物;通过Pubchem及Swiss Target Prediction平台预测筛选出组方作用靶点;通过Cytoscape软件构建TXPC药物-成分-靶点网络,利用Network Analyze插件分析筛选出TXPC组方中的核心成分;通过OMIM、Disgenet和Genecards疾病靶点数据库构建DCM靶点合集;通过R Studio软件映射出TXPC靶点及DCM靶点交集;利用String在线蛋白功能分析网站构建TXPC-DCM-靶点网络,并导入Cytoscape软件进行可视化,构建PPI网络,通过Network Analyze分析筛选出PPI网络的核心靶点;通过MCODE插件对PPI网络进行模块分析;最后通过Matescape在线富集分析平台对PPI网络进行GO及KEGG分析,得到核心靶点的生物过程（BP）、分子功能（MF）、细胞组成（CC）及富集通路分析结果。2、方法二:本实验采用高脂饮食喂养联合小剂量STZ腹腔注射的方法制备DCM大鼠模型。在高脂饮食喂养4周后一次性予35mg/kg STZ腹腔注射,STZ注射6周后,采用随机数字法将高脂喂养大鼠分为模型组（Model）、糖心平高（TXPG）、中（TXPZ）、低剂量（TXPD）组及二甲双胍组（Met）,正常饮食组为正常对照组（Control）。分组后连续给药6周,正常对照组和模型对照组采用0.9%NaCl溶液1ml/100g灌胃;糖心平低、中、高剂量组分别使用0.21g/kg、0.42g/kg、0.84g/kg TXPC药粉水溶液1ml/100g灌胃;二甲双胍组采用每日0.15g/kg二甲双胍药粉水溶液1ml/100g灌胃。给药时于第2、4、6周测大鼠空腹血糖;给药结束后,生化测大鼠TC、TG、LDL-C、HDL-C、INs水平,计算HOMA-IR 值;ELISA 检测大鼠血清 CKMB、CRP、BNP、6-KPG、ET-1、TXB2、MDA水平,并通过心脏病理切片观察心肌组织损伤情况,以明确TXPC对DCM的治疗作用;通过心脏超声检查评估心脏功能,利用舌下注射垂体后叶加压素制备大鼠急性心肌缺血模型,观察TXPC治疗后大鼠心电图ST-T段位移;进一步组织学检测DCM大鼠心肌组织 TNF-α、IL-1β、SOD、ATP、ADP、ATP/ADP 水平,蛋白印迹法检测大鼠心肌 NF-κBp65、GLUT4、TGF-β1、PI3KP85、P-AKT、P-GSK3 β 蛋白及 PI3KP85mRNA、P-AKT mRNA、P-GSK3βmRNA、NF-κBp65 mRNA、GLUT4 mRNA转录水平,以探究TXPC药效机制。研究结果1、方法一结果:糖心平组方中活性有效成分共107个;核心成分包括:槲皮素、山奈酚、木犀草素等;共得到对应靶点192个,关键靶点主要包括:AKT1、EGFR、SRC等;通过模块分析共聚类出4个功能模块,其中模块1和模块2所包含靶点数目较多,对糖心平胶囊对糖尿病心肌病的整体治疗效果具有较强的代表性;共富集到生物过程961个;分子功能75个;细胞组成60个;信号通路218条,能通过PI3K/Akt信号通路、MAPK信号通路、内分泌抵抗等途径发挥对DCM的治疗作用。2、方法二结果:①TXPC能够改善DCM大鼠的FPG,降低大鼠TG、TC、LDL-C水平,同时升高HDL-C水平,减轻心肌组织中的脂质沉积,发挥调节糖脂代谢得作用;②TXPC能够降低心肌损伤指标CRP、BNP、CKMB水平,改善心肌纤维断裂、损伤等,可能通过降低炎症水平,发挥心肌保护效应;③TXPC能够降低血清ET-I及TXB2,同时升高6-KPG水平,调节血管内皮细胞功能,预防心肌微血管病变;④TXPC能够降低血清MDA水平,缓解氧化应激损伤;⑤TXPC能降低DCM大鼠LVIDs水平,升高LVIDD、SV、FS及EF水平,维持心脏结构及形态的稳定,从而发挥心肌保护的作用;⑥TXPC能抵抗加压素所引起的ST-T抬高,提高心肌对急性心肌缺血的抵抗能力,从而发挥心脏保护的作用。⑦TXPC能提高DCM大鼠的ATP及ATP/ADP水平,促进GLUT4蛋白及GLUT4 mRNA转录水平的表达,通过激活PI3K/AKT/GLUT4信号通路,调节DCM大鼠能量代谢;⑧TXPC能降低DCM大鼠TNF-α水平,同时降低促炎因子IL-1β水平,抑制NF-κB蛋白表达及NF-κBmRNA转录,通过激活PI3K/AKT/NF-κB信号通路,发挥抑制炎症的作用;⑨TXPC能降低DCM大鼠GSK3β蛋白表达水平,同时降低大鼠大TGF-β1及SOD水平,通过激活PI3K/AKT/GSK-3β信号途径抑制GSK-3β蛋白及GSK-3βmRNA转录表达,发挥抗心肌细胞损伤的作用;TXPC能促进PI3K/AKT通路上靶蛋白PI3K、AKT的磷酸化及表达,同时能促进PI3KP85mRNA、p-AKT mRNA的转录水平的提高,提示TXPC对DCM治疗效应的发挥,与PI3K/AKT通路有关。研究结论1、网络药理学分析结果显示,TXPC能通过PI3K/AKT信号通路,发挥对DCM的治疗作用;2、TXPC能调节糖脂代谢,改善炎症,降低氧化应激水平,发挥血管内皮细胞保护的作用;保护心功能、抗心肌缺血,具有心脏保护的作用;3、TXPC药效的发挥与PI3K/AKT信号通路有关,通过激活PI3K/AKT信号通路,从PI3K/AKT/GLUT4、PI3K/AKT/GSK-3β及PI3K/AKT/NF-κB途径发挥对DCM的治疗作用。
谈钰蒙[2]（2021）在《半夏泻心汤治疗2型糖尿病寒热错杂证疗效观察及GLP-1相关机制探讨》文中指出我国糖尿病形势严峻,患病率正持续快速攀升。临床上我们发现,单纯用西药控制血糖存在一定局限性,而中医在治疗该病时立足于整体,标本兼顾,在缓解症状的同时还具有保护胰岛细胞功能,改善胰岛素敏感性等优势。糖尿病属于中医的“消渴病”,病机以阴虚燥热为主,但很多T2DM患者没有多饮、多食、多尿、体重下降的消渴病症状,且肥胖超重者居多,在中医证型分类上寒热错杂证占有一定比例,其中以中焦寒热错杂证居多,治疗上首选半夏泻心汤。该方体现了调和胃肠的中医治法,在临床实践中表现出了降糖作用,但其中的作用机理尚不明确。我们的前期研究也证实半夏泻心汤具有抑制胰岛细胞凋亡,降低细胞内氧化应激的作用。但目前尚缺乏关于半夏泻心汤调节胃肠激素,尤其是GLP-1方面的研究。因此,本研究依托于国家自然科学基金项目（No.81373594）,总结2型糖尿病寒热错杂证患者的诊疗特征,明确调和胃肠法干预T2DM的临床疗效,探索半夏泻心汤治疗T2DM的相关作用机制,在中医药治疗T2DM领域具有重要意义。目的1.分析应用中医临床路径模式治疗的2型糖尿病寒热错杂证患者的数据,总结中医诊疗特征。2.评价半夏泻心汤调节2型糖尿病患者血清GLP-1水平和胰岛β细胞功能的临床疗效及安全性。3.探究并预测半夏泻心汤治疗2型糖尿病的潜在药理作用机制,为进一步半夏泻心汤相关机制的实验研究提供参考依据。方法第一部分2型糖尿病寒热错杂证的中医诊疗特征探讨通过结构化住院病历系统,采集近六年纳入中医临床路径治疗的2型糖尿病寒热错杂证患者的临床数据,包括性别、民族、年龄、吸烟饮酒史、T2DM病程、变异情况、主要症状体征、诊断、中医治疗方案、相关理化指标,进行统计性描述、关联分析、聚类分析、因子分析和疗效评价。第二部分半夏泻心汤调节2型糖尿病患者血清GLP-1水平和胰岛β细胞功能的临床研究采用开放性完全随机对照试验,纳入符合条件的初诊2型糖尿病受试者82人,随机均分为2组。试验组和对照组的干预措施分别为半夏泻心汤颗粒和格列美脲,疗程12周。观察两组间受试者基线指标（性别、年龄、腰围、腰臀比）的均衡性。比较受试者的主要疗效指标,包括中医证候疗效和GLP－1水平,其中中医证候疗效根据实验前后寒热错杂证证候积分的变化来评价。比较受试者的次要疗效指标包括血糖代谢水平（HbA1c、FPG、2hPG）、胰岛β细胞功能（HOMA-β）、胰岛素抵抗水平（HOMA-IR）、胃肠激素指标（GIP、Gas、MLT、SS）、血脂、血压、BMI。此外,分别统计两组受试者呼吸,心率,血、尿、便常规,肝、肾功能,不良事件/反应等安全性指标。第三部分基于网络药理学研究半夏泻心汤干预2型糖尿病的分子作用机制通过TCMSP数据库分别查找筛选出半夏泻心汤中各味中药的主要活性成分。借助TCMSP和Pharmmapper获取上述活性成分关联的靶标,按照整方和亚组进行中药靶标的整合。同时,在TTD、Genecards、HPO数据库查找T2DM的作用靶标。分别取半夏泻心汤整方和各亚组中药靶标与T2DM靶标的交集。再运用String平台形成PPI网络,用Cytoscape建立网络图（活性成分-疾病-靶标）。最后用Bioconductor和R project对各组靶标交集进行富集分析,以完成生物功能注释,包括GO和KEGG通路两部分内容。结果第一部分2型糖尿病寒热错杂证的中医诊疗特征探讨1.流行病学资料:纳入研究的150例患者男女比例相当（1:1.14）,汉族人为主,以45岁以上中老年人为主。其中有吸烟史者共52人,有饮酒史者共43人。患者平均体重指数为26.528±4.629kg/m2,68%的患者体重指数≥24kg/m2。T2DM病程以十年以上者居多,占38.7%。16名患者由于各种变异退出路径。各项并发症中DPN的患病率最高,合并病中高脂血症的患病率最高。患者的平均糖化血红蛋白水平为8.797±1.787%,主要集中在7%-9%范围内,且大部分患者都存在血脂异常。2.T2DM寒热错杂证的证治特征如下:（1）证候特征:中医兼证证型统计显示瘀证出现频率最高。在寒热错杂证的相关症状中乏力、胃脘痞满、反酸嘈杂出现频率最高。舌象上,多见暗红舌,薄白苔,黄、白腻苔。脉象上,弦滑脉出现频率最高。（2）中医治疗特征:中医临床路径诊疗方案中使用频率最高的方剂为半夏泻心汤。中药功效的频数统计显示,补益药和清热药分别位列前两位;中药的性味统计表明,药性以寒、温、平为主;药味以苦、甘、辛为主。关联分析发现了 16条关联性较强,可信度高的中药组合规律,“半夏=>干姜”、“半夏=>干姜-黄芩”、“半夏=>干姜-黄芩-黄连”等。聚类分析将高频中药聚为5类,其中第1类半夏、黄芩、黄连、干姜的中药组合,结合关联分析可将其作为T2DM寒热错杂证治疗的主方。因子分析共得到了 9对高频中药组合,分别体现了针对T2DM寒热错杂证及相关兼证的对应治法。此外,中成药和中医外治法也是临床路径治疗方案的重要组成部分。3.疗效评价:完成路径治疗的134名患者,经自身前后对照,空腹血糖、血压、证候积分水平均有改善,且差异显着。第二部分半夏泻心汤调节2型糖尿病患者血清GLP-1水平和胰岛β细胞功能的临床研究1.在中医证候疗效上,半夏泻心汤能降低患者证候积分,中医证候总有效率达到77.78%,显着优于对照组。2.在GLP-1水平上,半夏泻心汤在改善早时相的GLP-1分泌上优于对照组。3.在血糖代谢方面,半夏泻心汤治疗能降低血糖,但在血糖疗效的有效率上格列美脲组更高。4.在胰岛功能方面,半夏泻心汤治疗后HOMA-β水平未发生显着性变化,但HOMA-IR水平出现下降趋势。5.在其他胃肠激素方面,半夏泻心汤能降低Gas和MTL水平,GIP和SS水平在治疗后呈升高趋势。6.在血脂血压和BMI方面,半夏泻心汤能纠正血脂紊乱、减低体重,且作用优于格列美脲,但不具有显着改善血压的作用。7.各项安全性指标均未见明显异常,无受试者发生严重不良事件。第三部分基于网络药理学研究半夏泻心汤干预2型糖尿病的分子作用机制1.靶标预测:分别得到BXXXT全方活性成分的靶标386个,辛开组靶标130个,苦降组257个,甘和组333个,T2DM相关靶标351个。药物与疾病靶标映射后,得到BXXXT和T2DM交集靶标58个,三个亚组药物与T2DM的交集靶标分别为:辛开组20个、苦降组46个、甘和组57个。2.网络预测:BXXXT治疗T2DM主要活性成分有槲皮素等;潜在作用靶基因有 PTGS2、AR、PTGS1、NOS2、PPARG、DPP4。PPI 网络预测的核心靶蛋白主要有IL-6、AKT1等。3.富集分析结果:靶标在GO功能上集中在核受体活动等方面。KEGG富集结果显示BXXXT全方的交集靶标主要富集于AGE-RAGE信号通路,该通路富集了 16个靶基因,BXXXT可通过Akt调节NFκB,参与细胞凋亡。而抑制AGE-RAGE通路可减少L细胞凋亡,促进GLP-1分泌,降低血糖。辛开组靶标富集程度最高通路为松弛素通路。苦降组、甘和组靶标富集程度最高通路为AGE-RAGE 通路。结论1.T2DM寒热错杂证治疗主方为半夏泻心汤,基本中药组成为半夏、黄连、黄芩、干姜,同时可配伍使用益气健脾、疏肝理气、燥湿运脾、滋阴清热、活血益气等治法的中药组合。2.半夏泻心汤治疗T2DM安全有效,不仅能改善2型糖尿病患者的血糖状态,还有利于GLP-1的分泌,改善中医证候,缓解胰岛素抵抗,调节胃肠激素（GIP、Gas、MLT、SS）的紊乱,增强胃动力,纠正脂代谢的异常、减轻体重,为中医调和胃肠法治疗T2DM提供客观依据。3.网络药理学预测得到BXXXT治疗T2DM涉及潜在作用靶标之一为DDP4,主要信号通路为AGE-RAGE,推测BXXXT可作用于PI3K/Akt/NFκB抑制L细胞凋亡,促进GLP-1分泌,从而发挥降糖作用。
张颢龄[3]（2021）在《基于肠道微生物与代谢组学探索降糖消脂方对ZDF大鼠2型糖尿病的预防机制》文中认为2型糖尿病（Type 2 Diabetes mellitus,T2DM）是一种慢性代谢性疾病,已在全球范围内广泛流行,因此,探索预防和治疗2型糖尿病的有效干预手段是必要的。众所周知,肠道微生物在宿主的能量稳态、葡萄糖和脂质代谢等过程中起着至关重要的作用。在目前的研究中,已经观察到肠道微生物和2型糖尿病之间的联系。肠道微生物的代谢产物,如短链脂肪酸、脂多糖、胆汁酸,直接或间接参与葡萄糖代谢,特别是胆汁酸代谢。法尼醇X受体（farnesoid X receptor,FXR）作为胆汁酸的内源性配体,可激活一系列信号通路引发葡萄糖代谢异常。研究显示2型糖尿病常与肥胖伴随发生,在中医理论指导下分析2型糖尿病的病机发展规律,并结合临床诊治所见,2型糖尿病以气阴两虚、痰瘀互结之证多见。本课题研究药物降糖消脂方在临床应用及前期研究中被证实具有减轻胰岛素抵抗、改善纤溶活性及炎性状态、抑制胰腺细胞凋亡的作用。此外,降糖消脂方的多种药物成分可通过不同机制调整肠道微生物组成及多样性,达到改善糖脂代谢的目的。因此,本研究拟通过干预糖耐量受损的ZDF大鼠,评价降糖消脂方预防和延缓2型糖尿病的有效性,并借助16S rDNA测序和代谢组学分析,揭示肠道微生物结构紊乱、胆汁酸代谢失调与2型糖尿病进展之间的联系,探究降糖消脂方改善糖脂代谢、预防2型糖尿病的作用机制。本研究包括以下部分:文献综述:系统综述了肠道菌群的生物学功能、2型糖尿病的肠道菌群变化以及肠道菌群紊乱引发2型糖尿病的可能机制。并基于“脾胃学说”从中医学角度认识肠道菌群的生理功能,探讨肠道菌群参与2型糖尿病的病理机制。实验研究:第一部分降糖消脂方干预ZDF大鼠糖脂代谢的疗效评价目的:观察降糖消脂方对ZDF大鼠糖脂代谢相关指标的影响,评估胰岛素敏感性和胰岛β细胞功能,评价降糖消脂方对2型糖尿病的预防效果。方法:采用高脂饲料喂养ZDF大鼠,建立糖耐量受损的糖尿病前期大鼠模型,随机分为模型组（MC）、二甲双胍组（MET,300mg/Kg）、降糖消脂低剂量组（JTXZ-LD,4g生药/kg）、降糖消脂高剂量组（JTXZ-HD,8g生药/kg）,并以同品系同周龄ZL大鼠作为正常对照组（NC）,NC组、MC组给与同体积纯水,连续灌胃8周,干预期间采用繁殖饲料喂养,每2周检测体重及OGTT实验,计算AUC面积,比较不同时点体重、血糖变化及2型糖尿病发病情况。实验结束后,腹主动脉取血检测ZDF大鼠血脂、胰岛素、C肽、糖化血红蛋白及肝肾功水平,计算HOMA-IR、HOMA-β评价胰岛素敏感性和胰岛β细胞功能。结果:1.在2型糖尿病发病率方面,药物干预2周时,各组大鼠2型糖尿病发病率无差异（P>0.05）,干预4周时,MET、JTXZ-LD、JTXZ-HD干预均能有效降低T2DM发病率（P<0.05）,6-8周,不同剂量的降糖消脂方干预不能有效阻止T2DM发生（P>0.05）,而二甲双胍仍有显着的预防作用（P<0.05）。2.在体重方面,0-6周时,MC、MET、JTXZ-LD、JTXZ-HD组大鼠体重显着增加,各组大鼠均无组间差异（P>0.05）。3.在血糖与葡萄糖耐量方面,与NC组相比,MC组空腹、餐后2小时血糖水平以及葡萄糖AUC均显着升高（P<0.05）。0-2周时,各干预组ZDF大鼠空腹血糖无显着差异（P>0.05）,自第4周开始,JTXZ-LD组空腹血糖显着降低（P<0.05）。对于餐后2小时血糖,MET组、JTXZ-LD组、JTXZ-HD组在第8周时显着降低（P<0.05,P<0.05,P<0.01）,0-6周时无统计学差异（P>0.05）。JTXZ-LD、JTXZ-HD组在第8周时可显着降低葡萄糖AUC（P<0.05,0.01）。4.在糖化血红蛋白方面,仅MET组较MC组显着降低（P<0.05）。JTXZ-LD、JTXZ-HD组与MC组无显着差异（P>0.05）。5.在空腹胰岛素、C肽水平方面,与NC组相比,MC组空腹胰岛、空腹C肽显着升高（P<0.05）,各干预组间无统计学差异（P>0.05）。6.在评估胰岛素敏感性和β细胞功能方面,MC组HOMA-IR显着升高,仅JTXZ-LD组干预后HOMA-IR显着降低（P<0.05）。HOMA-β仅NC组较高,MC、MET、JTXZ-LD、JTXZ-HD 组间无差异（P>0.05）。7.在血脂方面,MC组血清TC、TG、LDL-C、HDL-C均显着高于NC组（P<0.05）。二甲双胍干预可显着降低血清TG、LDL-C水平（P<0.05）。二甲双胍、降糖消脂低剂量、降糖消脂高剂量干预均不能显着改善TC、HDL-C水平（P>0.05）。8.肝肾功能方面,各组间无统计学差异（P>0.05）。结论:疾病早期JTXZ-LD、JTXZ-HD预防T2DM效果与MET相同,疾病后期阶段,中药的预防效果劣于二甲双胍;MET、JTXZ-LD、JTXZ-HD均未对ZDF大鼠体重有显着干预作用,但在降低空腹与餐后2小时血糖,改善葡萄糖耐量方面具有较好效果,总的来说,JTXZ-LD效果更为显着,并具有降低HOMA-IR,提高胰岛素敏感性,改善胰岛素抵抗的作用。第二部分降糖消脂方调控肠道菌群-胆汁酸代谢预防ZDF大鼠2型糖尿病的机制探讨目的:观察降糖消脂方对ZDF大鼠的肠道菌群与胆汁酸代谢的影响,进一步探索降糖消脂方预防ZDF大鼠2型糖尿病的作用机制。方法:实验结束后,收集ZDF大鼠回肠末端肠内容物进行16S rDNA测序和代谢组学分析,鉴定肠内容物中微生物种类及胆汁酸组成,基于门和属水平对差异物种与差异代谢物进行关联分析,找到影响糖脂代谢的关键菌株与胆汁酸类型。采用Elisa检测回肠组织、血清神经酰胺水平,qPCR检测内源性胆汁酸受体FXR以及内质网应激、凋亡相关基因GRP78、CHOP、Bcl-2、Bax的表达,透射电镜观察β细胞内质网结构,并进一步利用免疫荧光观察胰岛β细胞凋亡情况。结果:1.肠道菌群分析在α多样性方面,除NC组物种丰度度较高外,其余四组observed species指数、chao1指数、Shannon指数和Simpson指数均显着降低,且干预组与MC组相比无统计学差异（P>0.05）。在β多样性方面,NC组与MC组物种组成差异较大,MET组、JTXZ-LD组、JTXZ-HD组样本散点相对聚集,肠道微生物群落的总体相似性较高,经过药物干预后MET组、JTXZ-LD组呈现向NC组方向偏移趋势。在微生物组成差异方面,门水平上,与NC组大鼠相比,MC组大鼠厚壁菌门（Firmicutes）丰度降低,拟杆菌门（Bacteroidetes）丰度升高,JTXZ-LD、JTXZ-HD干预8周后均能有效增加厚壁菌门,减少拟杆菌门（P<0.05）,其中,JTXZ-LD组效果更为显着（P<0.001）。MET降低了拟杆菌门的相对丰度（P<0.01）,但对于厚壁菌门调节作用不明显（P>0.05）。而放线菌门（Actinobacteria）、变形菌门（Proteobacteria）、Epsilonbacteraeota、螺旋体门（Spirochaetes）、酸杆菌门（Acidobacteria）、芽单胞菌门（Gemmatimonadetes）、脱铁杆菌门（Deferribacteres）、梭杆菌门（Fusobacteria）丰度组间相似,并未显示组间差异（P>0.05）。属水平上,Prevotella9、[Eubacterium]coprostanoligenesgroup、LachnospiraceaeNK4A136group、Anaerostipes、Collinsella、RuminococcaceaeUCG-014 在 NC组与MC组之间存在显着差异（P<0.05）,JTXZ-LD、JTXZ-HD处理后显着降低了普雷沃氏菌属（Prevotella9）相对丰度（P<0.01,P<0.05）,丁酸弧菌（Anaerostipes）仅在 JTXZ-LD 干预后显着升高（P<0.05）,MET 组、JTXZ-HD组均未表现出很好的治疗作用。2.胆汁酸谱分析鹅去氧胆酸（CDCA）、脱氧胆酸（DCA）、猪去氧胆酸（HDCA）为NC组与MC组之间有显着差异的胆汁酸（P<0.05）,MET、JTXZ-LD、JTXZ-HD均可以显着降低CDCA水平（P<0.05）,但对于DCA、HDCA无显着作用（P>0.05）。3.肠道菌群与胆汁酸关联分析门水平上,厚壁菌门（Firmicutes）、拟杆菌门（Bacteroidetes）两个菌门显示出与CDCA高度相关性,差异有统计学意义（P<0.05）,其中厚壁菌门（Firmicutes）与CDCA呈负相关,拟杆菌门（Bacteroidetes）与CDCA呈正相关。属水平上,普雷沃氏菌属（Prevotella9）与ALCA、CDCA显着相关（P<0.05,P<0.01）,布劳特氏菌属（Blautia）与 UCA 显着相关（P<0.05）,Lachnospiraceae NK4A136group 与 HDCA 显着相关（P<0.01）,Allobaculum 与猪胆酸（HCA）显着相关（P<0.05）,Subdoligranulum与HCA、甘氨脱氧胆酸（GDCA）显着相关（P<0.01,P<0.05）,且均为正相关关系。4.回肠、血清神经酰胺与NC组大鼠相比,MC组大鼠回肠神经酰胺水平显着增加（P<0.05）,降糖消脂方可以显着降低回肠内神经酰胺水平（P<0.05）,二甲双胍也可使回肠神经酰胺平均水平有所降低,尽管差异无统计学意义（P>0.05）。各组大鼠血清神经酰胺水平无统计学差异（P>0.05）。5.回肠 FXR 及胰腺 GRP78、CHOP、Bcl-2、Bax mRNA 表达回肠FXR mRNA表达水平上,MC组较NC组显着增加（P<0.05）,同时,MET组、JTXZ-LD组、JTXZ-HD组FXR表达显着减少（P<0.05）。在胰腺GRP78的表达水平上,MC组大鼠明显升高（P<0.05）,MET、JTXZ-LD组干预后GRP78的表达被显着抑制（P<0.05）;CHOP则未在组间显示出统计学差异（P>0.05）。凋亡相关基因的表达上,JTXZ-LD可以促使Bcl-2表达上调,同时下调Bax（P<0.05）,JTXZ-HD组则未表现出类似的作用（P>0.05）,MET干预的大鼠中,Bax显着下调（P<0.05）,对于Bcl-2的上调趋势不显着（P>0.05）。6.β细胞内质网结构电镜观察NC组为正常内质网结构,细胞内可见丰富的线粒体、高尔基体、内质网等细胞器,内质网无扩张,呈正常的细长线形,少量凋亡小体。MC组具有典型内质网应激特征,表现为核仁皱缩,内质网扩张呈泡状,大量凋亡小体形成。MET组、JTXZ-LD组核仁饱满,内质网结构基本正常,可见丰富的线粒体,少量凋亡小体。JTXZ-HD组核仁轻微萎缩,内质网结构呈轻微肿胀,也可见凋亡小体形成。7.胰腺免疫荧光NC组大鼠胰岛形态规则,细胞排列有序,胰岛素抗体荧光染色饱满,而MC组胰岛结构紊乱,胰岛α和β细胞均明显就减少,β细胞脱颗粒现象显着,而MET组、JTXZ-LD组与MC组相比有所好转,JTXZ-HD组与MC组相比无显着改善。结论:降糖消脂方可改善慢性高血糖状态下的肠道微生物紊乱,改善胆汁酸代谢,在一定程度上恢复肠道微生物与宿主之间的健康关系。特别是JTXZ-LD干预效果较好,这与疗效指标的结果相一致。降糖消脂方能够较好地预防ZDF大鼠T2DM进展,其作用机制可能是降糖消脂方可显着抑制拟杆菌门（Bachteroidstes）中机会致病菌普雷沃氏菌属（Prevotella9）,增加厚壁菌门（Firmicutes）中有益菌丁酸弧菌（Anaerostipes）相对丰度,减少CDCA合成,从而抑制肠道上皮FXR的激活,减轻了神经酰胺引发的内质网应激,从而较好的保护胰腺β细胞。
王海艳[4]（2021）在《吡格列酮联合二甲双胍缓释片治疗多囊卵巢综合征伴胰岛素抵抗的临床价值》文中研究说明背景多囊卵巢综合征（polycystic ovarian syndrome,PCOS）是育龄期女性最常见的内分泌疾病,是不排卵性不孕症的重要病因。胰岛素抵抗（insulin resistance,IR）是PCOS发生发展的中心环节。IR与高雄激素血症及排卵障碍相关,显着增加2型糖尿病、心脑血管疾病、代谢综合征等远期并发症的发病风险。近年来,二甲双胍与吡格列酮逐渐被用为治疗PCOS伴IR,但是相关研究数据不多。由此,本研究探讨吡格列酮与二甲双胍缓释片联合用药在PCOS伴IR治疗中的应用价值,为临床治疗提供参考依据。目的通过比较单纯应用二甲双胍缓释片以及联合应用吡格列酮和二甲双胍缓释片治疗PCOS伴IR患者,观察两个治疗方案的疗效差异及用药安全性;明确吡格列酮与二甲双胍缓释片联合用药方案在PCOS伴IR治疗中的临床价值。方法1.采取回顾性分析的方式,选取在濮阳市安阳地区医院妇产科2018年1月-2020年6月就诊并被确诊为PCOS伴IR的患者,将符合纳入标准的150例为研究对象;分为对照组（A组）和研究组（B组）。2.对照组（A组）73例为单纯应用二甲双胍缓释片治疗的患者,研究组（B组）77例为联合应用吡格列酮和二甲双胍缓释片治疗的患者。3.对照两组用药前和用药6个月后的黄体生成素（luteinizing hormone LH）、卵泡刺激素（follicle stimulating hormone FSH）、LH/FSH、睾酮（testosterone T）、体重指数（body mass index BMI）、腰臀围比（waist hip ratio WHR）、空腹血糖（fasting plasma glucose FPG）、空腹胰岛素（fasting insulin FINS）、稳态模型IR指数（Homeostasis model insulin resistance index Homa-IR）、总胆固醇（total cholesterol TC）、甘油三酯（triglycerides TG）、高密度脂蛋白（high density lipoprotein HDL-C）、低密度脂蛋白（low density lipoprotein LDL-C）、卵泡质量、卵巢排卵情况及用药安全性。4.综合评价吡格列酮与二甲双胍缓释片联合用药方案在治疗PCOS伴IR的临床价值及意义并得出结论。结果1.两组患者治疗半年后BMI、LH、LH/FSH、T、FPG、FINS、Homa-IR、TC、TG、LDL-C均显着下降,卵泡个数减少、卵泡最大直径增加、卵泡膜厚度减少、卵巢体积下降,排卵率增加,P<0.05,均有统计学意义。2.A组治疗后WHR及HDL-C无显着变化,P>0.05;B组治疗后WHR明显下降及HDL-C上升显着,均有统计学意义,P<0.05;两组FSH治疗前后均无显着变化,P>0.05。3.B组治疗后WHR、LH、LH/FSH、T、FPG、FINS、Homa-IR、HDL-C、卵泡个数、卵泡最大直径、卵泡膜厚度、卵巢体积、排卵率较A组治疗后变化更显着,P<0.05。但两组治疗后BMI、FSH、TC、TG、LDL-C无显着差别,P>0.05。4.B组各种不良反应发生率与A组比较无明显增加,P>0.05,无统计学意义。结论吡格列酮和二甲双胍缓释片联合方案在改善PCOS伴IR患者的体质量、IR、高雄激素水平、脂代谢异常和卵泡质量方面临床效果比单用二甲双胍缓释片更好,特别在降低WHR、升高HDL-C方面弥补了二甲双胍缓释片单药方案的不足,临床安全性可靠,值得推广。
王高祥[5]（2021）在《非小细胞肺癌合并2型糖尿病患者远期生存分析》文中研究说明目的在中国,肺癌仍然是死亡率以及发病率排第一的恶性肿瘤。另外,随着社会人口老龄化,临床上出现越来越多的患有肺癌并合并其他基础疾病的患者,例如高血压、糖尿病（Diabetes mellitus,DM）及冠心病等。据相关研究显示DM对行手术治疗后的肺癌患者预后的影响尚无一致结论。因此,本研究通过随访合并2型糖尿病（Type 2 Diabetes Mellitus,T2DM）的非小细胞肺癌（Non-small cell lung cancer,NSCLC）患者远期生存情况,探讨合并T2DM对可切除NSCLC患者远期生存率的影响。方法回顾性分析安徽医科大学附属省立医院胸外科2011年1月至2014年8月期间769例接受手术治疗的NSCLC患者的临床病历资料,包括年龄、性别、吸烟史、手术方式、病理类型、TNM分期、肿瘤直径、术后辅助放疗和术后辅助化疗等。主要研究T2DM是否影响NSCLC患者生存期（Overall Survival,OS）及无病生存期（Disease-free survival,DFS）。随访截止时间为2019年12月。应用SPSS24.0统计学软件进行数据分析。计算生存率等情况采用Kaplan-Meier法。计算两组间生存率的差异并做检验使用Log-rank检验。COX模型则是用来计算多因素分析。P<0.05为差异有统计学意义。结果IA期276例,IB期95例,IIA期129例,IIB期103例,IIIA期166例。按是否合并T2DM分为非糖尿病组（643例,83.6%,A组）和糖尿病组（126例,16.4%,B组）。两组在年龄、性别、吸烟史、手术方式、肿瘤直径、病理分型、TNM分期、术后辅助化疗、术后辅助放疗及术前并发症等方面相似,差异无统计学意义（P>0.05）。单因素生存分析显示:行全肺切除术、更晚的TNM分期、术后辅助化疗、术后辅助放疗和合并T2DM是影响预后的重要因素。进一步根据OS进行多因素分析,合并T2DM（P=0.023）、TNM分期（P<0.001）和手术方式（P=0.010）是影响合并T2DM的NSCLC患者OS的独立预后影响因素。另外,根据DFS进行多因素分析,合并T2DM（P=0.013）、TNM分期（P<0.001）和手术方式（P=0.030）是影响合并T2DM的NSCLC患者DFS的独立预后影响因素。糖尿病组和非糖尿病组患者的1年、3年和5年OS分别为86.1%和89.6%,49.5%和62.4%,33.3%和40.6%;相应的DFS分别为73.6%和79.9%,41.4%和51.9%,10.2%和13.3%。另外,本研究将糖尿病组患者分为二甲双胍组（35例,27.8%）及非二甲双胍组（91例,72.2%）。两组在年龄、性别、吸烟史、手术方式、肿瘤直径、病理分型、TNM分期、术后辅助化疗、术后辅助放疗及术前并发症等方面相似,差异无统计学意义（P>0.05）。通过多因素分析发现,TNM分期（P<0.001）和二甲双胍（P=0.016）是影响合并T2DM的NSCLC患者OS的独立预后影响因素;TNM分期（P<0.001）和二甲双胍（P=0.019）是影响患者DFS的独立预后影响因素。结论在行根治性切除术的NSCLC患者中,合并T2DM是其不良的预后独立影响因素。因此,针对此类患者我们在临床上应给予更多的治疗及关注。另外,二甲双胍是合并T2DM的NSCLC患者预后的有利因素。
邢英[6]（2021）在《GLP-1通过调节脂代谢基因及肠道菌群改善非酒精性脂肪性肝病的机制研究》文中指出目的:探讨非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）患者的代谢紊乱,评价胰高血糖素样肽-1（GLP-1）对NAFLD的疗效、炎症指标的影响及相关性。探讨GLP-1在体外细胞模型水平、肠道微生态上对NAFLD的作用机制。为NAFLD防治提供更多理论依据。方法:第一部分:通过121例NAFLD患者与121例正常人群的生化指标、炎症指标比较,分析炎症指标的变化及其与胰岛素抵抗（IR）的相关性。进一步分析NAFLD患者在利拉鲁肽治疗前后生化指标、炎症指标改善情况,及相关性分析。第二部分:从公共数据库即基因表达数据库（GEO）下载脂肪肝芯片数据,通过生物信息学分析,查找差异靶基因和通路。以人肝癌细胞（HepG2）细胞为研究对象,经游离脂肪酸（FFA）和10%胎牛血清的低糖DMEM培养基培养HepG2细胞24h,通MTT测定细胞活性,结合油红O染色及细胞内甘油三酯（TG）的测定,确定NAFLD体外模型的建立。模型确立后给予不同浓度GLP-1干预24h后提取细胞总RNA,并反转录,通过实时定量PCR检测差异基因相关通路脂联素（APN）、脂联素受体（Adipo R）、5’-磷酸腺苷激活的蛋白激酶（AMPK）、过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARα）mRNA的表达;提取细胞总蛋白,通过蛋白印迹法（Westren Blot）检测APN,Adipo R、AMPK、PPARα蛋白的表达;检测细胞内TG含量,油红O染色观察细胞内脂滴蓄积情况。分析GLP-1对上述指标的影响。第三部分:采用高通量测序手段,对比30例NAFLD患者与30例健康人群的肠道菌群多样性、结构、功能的差异。进一步将60例NAFLD患者完全随机平均分为利拉鲁肽治疗组、二甲双胍治疗组,深入探究利拉鲁肽治疗前后,患者炎症指标、生化指标与肠道菌群共变化机制,并通过功能预测评价和验证利拉鲁肽的治疗效果。结果:第一部分:（1）本研究中NAFLD患者的一般资料（体重指数（BMI）、血压、腰臀比（WHR））、生化指标（丙氨酸氨基转移酶（ALT）、空腹血糖（FBG）、甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白C（LDL-C））均显着高于健康人群,但高密度脂蛋白C（HDL-C）显着低于健康人群（P<0.05）。对比分析发现,NAFLD患者肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）、空腹胰岛素（FINS）、FBG、胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）、均极显着高于健康人群（P<0.05）,IL-6、TNF-α均与HOMA-IR呈极显着正相关关系（P<0.001）。（2）利拉鲁肽治疗NAFLD患者前后诸多指标变化存在显着相关关系（P<0.05）。对患者一般资料（BMI、WHR、DBP、SBP）、胰岛β细胞功能（FPG、2hPG、FINS、HbA1c、HOMA-IR）、炎症相关指标（IL-6、TNF-α和APN）、脂代谢（TC、TG、LDL-C）、肝功能（ALT、天冬氨酸转氨酶（AST）、谷氨酰转肽酶（GGT））和脂肪衰减值（CAP）均产生极显着影响（P<0.001）,对HDL-C、LSM影响不显着（P>0.05）。肝功能指标改善与炎症因子下降、APN升高呈正相关。第二部分:（1）通过生物信息分析,发现NAFLD差异基因富集的AMPK、过氧PPARα信号通路为APN及Adipo R下游通路。（2）通过油红O染色、TG的测定及结合MTT结果显示:（油酸）造模液浓度为1mM,造模时间为24h时,对细胞活性无显着影响,且细胞内TG显着升高,细胞内脂滴蓄积明显,是诱导细胞脂肪变性的最佳条件。（3）TG含量测定:不同浓度GLP-1处理组与模型组细胞比较,TG含量显着下降,并且与浓度呈现正相关关系（P<0.01）。（4）油红O染色结果显示:不同浓度GLP-1处理48h,可不同程度降低细胞内蓄积的脂滴,尤其1000nM效果明显。（5）实时定量PCR结果显示:与模型组相比不同浓度GLP-1处理48h后,脂代谢基因APN、Adipo R、AMPK、PPARα mRNA表达明显升高;（6）蛋白印迹结果显示:与模型组相比不同浓度GLP-1处理48h后,脂代谢基因APN、Adipo R、AMPK、PPARα蛋白表达明显升高。第三部分:（1）NAFLD患者与健康人群肠道菌群差异明显。NAFLD患者肠道中厚壁菌门、拟杆菌门等典型优势有益菌的丰度均低于健康人群,同时包含多种机会性致病菌的变形菌门的丰度显着高于健康人群。（2）利拉鲁肽对NAFLD的治疗效果优于二甲双胍。且利拉鲁肽对肠道菌群的影响相对较小。利拉鲁肽治疗后,肠道细菌丰度变化与患者胰岛β细胞功能、脂代谢、炎症相关指标、肝功能、脂肪沉积等多项指标密切相关。此外,利拉鲁肽治疗后,患者肠道中多个基因丰度存在显着差异,包括胆汁酸生物合成、胰岛素抵抗、胰高血糖素信号通路显着减弱,丙酸代谢、丁酸代谢显着增强等（P<0.05）。结论:（1）NAFLD患者存血压、血糖、血脂代谢紊乱,并有炎症指标偏高及胰岛素抵抗。故NAFLD患者应全面评估并对危险因素积极进行干预,即控制糖脂等代谢紊乱、合理降压等,GLP-1可显着改善NAFLD患者临床指标,降低炎症指标,改善肝脏脂肪沉积,对脂肪肝治疗效果显着。（2）脂肪肝存在APN基因及下游通路基因的差异表达。1Mm FFA培养HepG2细胞24h,可诱导细胞脂肪变,可作为脂肪肝细胞模型;GLP-1通过激活脂代谢基因APN、Adipo R、AMPK、PPARα的表达,从而缓解HepG2细胞脂肪变,减少细胞内脂滴,因此GLP-1对脂肪肝细胞模型有一定缓解作用。（3）利拉鲁肽对NAFLD的疗效优于二甲双胍,且对患者肠道菌群影响相对较小,肠道菌群与炎症指标相关,肠道菌群结构及代谢组学可能是其改善脂肪肝重要突破口。
杜立娟[7]（2020）在《半夏泻心汤对糖尿病胰岛细胞的保护作用与机制研究》文中研究表明半夏泻心汤方出自《伤寒杂病论》,具有寒热平调、消痞散结、辛开苦降、补泻同施、化痰行瘀功效。前期研究表明半夏泻心汤具有抑制体外胰岛β细胞凋亡、促进胰岛素分泌的作用,但具体机制有待进一步探索。本实验结合体内体外实验,进一步证实半夏泻心汤对胰岛细胞的保护作用,并探索其作用机制。目的:通过体内实验（糖尿病（Diabetes mellitus,DM）小鼠）与体外实验（MIN6细胞）相结合,观察半夏泻心汤（Banxia Xiexin Decoction,BX）对高脂饲料联合链脲佐菌素（streptozocin,STZ）诱导的DM小鼠胰岛细胞以及过氧叔丁醇（t-butylhydroperoxide,TBHP）诱导的MIN6细胞损伤的保护作用。探讨半夏泻心汤对DM小鼠胰岛细胞以及MIN6胰岛细胞的保护作用机制。方法:1.动物实验:8周龄SPF级雄性C57BL/6小鼠随机分为6组。高脂饲料饲喂8周后腹腔注射STZ 55mg/kg,持续注射3天进行造模。实验共分为6组:正常组（Con）、模型组（Mod）、二甲双胍组（MET）、半夏泻心汤低剂量组（BXL）、半夏泻心汤中剂量组（BXM）、半夏泻心汤高剂量组（BXH）。连续灌胃7周,每2周监测体重,于给药第0周、3周、7周测量小鼠空腹血糖（fasting blood glucose,FBG）。7 周后取血,检测糖化血红蛋白（Hemoglobin A1C,HbA1c）、空腹胰岛素（fasting insulin,FINS）及血脂四项（TC、TG、HDL-C、LDL-C）,并取胰腺置于-80℃保存备用。各组小鼠干预7周末测定FBG后,予2g/kg葡萄糖溶液灌胃,分别于糖负荷后30min、60min、120min测定血糖值,根据各时间点血糖值绘制口服葡萄糖耐量试验（oral glucose tolerance test,OGTT）曲线,并计算血糖曲线下面积（Area under the curve,AUC）。进行胰腺HE染色,原位末端转移酶标记技术（terminal deoxynucleotidyl transferase dUTP nick end labeling,TUNEL）检测胰岛细胞凋亡率、试剂盒检测胰腺组织匀浆MDA、SOD的含量,Western blot法检测PI3K/AKT/FOXO1信号通路及相关蛋白的表达。2.细胞实验:取对数生长期MIN6细胞,0.25%胰酶消化后加入高糖DMEM培养液,PBS吹打并制成单细胞悬液并接种于96孔板,每孔加入100μL单细胞悬液后置于培养箱中培养。待细胞贴壁后,加入不同浓度的半夏泻心汤（0.1、0.5、1、1.5、2.5、5、10mg/ml）孵育12h后进行MTT实验,酶标仪检测OD值,并计算细胞活力以确定半夏泻心汤的浓度范围。细胞贴壁生长后加入半夏泻心汤（0.25、0.5、1mg/ml）预处理细胞12h,药物孵育结束后加入100μM的TBHP孵育2h。TBHP处理结束后弃去孔内液体进行MTT实验,用酶标仪检测OD值,以筛选半夏泻心汤的最终孵育浓度。实验分为以下5组:对照组（Con,DMEM高糖培养液）、模型组（Mod,DMEM高糖培养液+TBHP）、半夏泻心汤组（BX,DMEM高糖培养液+TBHP+0.5mg/ml的半夏泻心汤）、半夏泻心汤+抑制剂组（BX+LY,DMEM 高糖培养液+TBHP+0.5mg/ml 的半夏泻心汤+LY294002（100μM））、抑制剂组（LY,DMEM 高糖培养液+TBHP+LY294002（100μM））。Hoechst 33342法与TUNEL法检测半夏泻心汤对TBHP诱导的细胞凋亡的影响。并进行葡萄糖刺激的胰岛素分泌实验（GSIS实验）,采用ELISA法分别检测胰岛素水平。DCFH-DA探针检测细胞内ROS含量,试剂盒检测细胞内MDA、SOD、GSH-Px含量。Western blot法检测PI3K/AKT/FOXO1信号通路及相关蛋白的表达。结果:1.动物实验:（1）半夏泻心汤对各组小鼠体重的影响:小鼠自造模成功始,模型组小鼠体重低于其他各组。对照组小鼠体重逐渐增加。至第7周灌胃结束后,对照组小鼠体重明显大于模型组（P<0.05）和各药物干预组（P>0.05）;模型组小鼠与各药物干预组小鼠之间体重无统计学差异（P>0.05）。（2）半夏泻心汤对各组小鼠糖脂代谢的影响:造模成功后,模型组、二甲双胍组、半夏泻心汤组血糖水平均显着高于对照组（P<0.05）。灌胃第3周及第7周后,模型组血糖显着高于对照组血糖（P<0.05）;与模型组相比,二甲双胍组、半夏泻心汤组血糖水平显着低于模型组（P<0.05）。与对照组相比,模型组小鼠糖化血红蛋白含量、TC、TG、LDL含量均显着增加（P<0.05）,HDL含量显着下降（P<0.05）;与模型组相比,二甲双胍组、半夏泻心汤组糖化血红蛋白含量、TC、TG含量均有明显下降（P<0.05）,HDL含量显着增加（P<0.05）。（4）半夏泻心汤对各组小鼠胰岛素分泌及HOMA-β指数的影响:与对照组相比,模型组小鼠空腹胰岛素水平及HOMA-β指数显着下降（P<0.05）;与模型组相比,二甲双胍组、半夏泻心汤组空腹胰岛素水平及HOMA-β指数均有明显提高。（5）半夏泻心汤对各组小鼠葡萄糖耐量及AUCOGTT的影响:与对照组相比,模型组小鼠在灌胃葡萄糖前后各时间点血糖水平均显着升高（P<0.05）。OGTT Omin时,与模型组相比,二甲双狐组、半夏泻心汤组小鼠血糖水平均有显着下降（P<0.05）。OGTT 30min时,各组小鼠血糖水平均显着升高。OGTT 60min时,与模型组相比,二甲双胍组、半夏泻心汤组小鼠血糖水平开始显着下降（P<0.05）。OGTT 120min时,与模型组相比,二甲双胍组、半夏泻心汤组小鼠血糖水平均有显着下降（P<0.05）。与对照组相比,模型组小鼠AUCOGTT显着增加（P<0.05）;与模型组相比,二甲双胍组、半夏泻心汤组小鼠AUCOGTT均有显着下降（P<0.05）。（6）半夏泻心汤对各组小鼠胰腺形态的影响（HE染色法）:正常小鼠胰腺组织的胰岛为圆形或椭圆形的细胞团,胞团大小不一,结构完整、规则、边缘清晰,散布于胰腺腺泡之间,细胞团数量较多,胰岛内β细胞丰富、大小均匀、饱满充盈、排列紧密;而模型组小鼠胰岛细胞团数量减少,胰岛面积萎缩、形态各异不规整、胰岛边缘不清、结构紊乱,胰岛内β细胞肿胀、变形,细胞质染色变浅或呈空泡化现象,核固缩或核缺失现象明显,且部分胰腺外分泌腺腺泡深入胰岛内部;与模型组小鼠相比,各药物干预组小鼠胰岛及胰岛内细胞数目增加,形态结构有所改善。（7）半夏泻心汤对各组小鼠胰岛B细胞凋亡的影响:与对照组相比,模型组小鼠细胞凋亡率显着增加（P<0.05）;与模型组相比,二甲双胍组、半夏泻心汤组细胞凋亡率均有明显下降（P<0.05）。（8）半夏泻心汤对各组小鼠氧化应激指标的影响:与对照组相比,模型组小鼠MDA含量显着增加（P<0.05）,SOD含量显着降低（P<0.05）;与模型组相比,二甲双胍组、半夏泻心汤组MDA含量明显下降（P<0.05）;SOD含量明显提高（P<0.05）。（9）半夏泻心汤对各组小鼠PI3K/AKT/FOXO1信号通路及相关蛋白表达的影响:与对照组相比,模型组 p-AKT/AKT、p-FOXO1/FOXO1、Pdx-1/β-actin、MafA/β-actin 比值均明显下降（P<0.05）;Caspase-3/β-actin、Bax/β-actin、P27/β-actin比值均明显增加（P<0.05）。与模型组相比,二甲双胍组、半夏泻心汤剂量组 p-AKT/AKT、p-FOXO1/FOXO1、Pdx-1/β-actin、MafA/β-actin 比值均显着提高（P<0.05）;Caspase-3/β-actin、Bax/β-actin、P27/β-actin 比值显着下降（P<0.05）。2.细胞实验:（1）半夏泻心汤对MIN6细胞毒性的影响:当半夏泻心汤浓度≥2.5 mg/ml时,MIN6细胞活力显着下降。因此,后续实验选择0.25、0.5、1.0 mg/ml 3个浓度进行。（2）半夏泻心汤对TBHP诱导的MIN6细胞增殖抑制的影响:与对照组相比,模型组细胞活力显着下降（P<0.05）。与模型组相比BX0.5剂量组和BX1.0剂量组细胞活力显着增加（P<0.05）,BX0.5剂量组和BX1.0剂量组间无显着差异（P>0.05）,但BX0.5剂量组细胞活力略高,故最终选择半夏泻心汤0.5 mg/ml剂量组为半夏泻心汤药物干预组。（3）半夏泻心汤对TBHP诱导的MIN6细胞凋亡的影响:Hoechst 33342染色显示对照组细胞完整,其细胞核均匀染色。在TBHP刺激后,细胞不规则地固缩并聚集,显示出致密的浓染,细胞核分裂成碎片。与模型组相比,半夏泻心汤组核固缩、致密浓染和细胞碎片减少,细胞形态有所改善。与对照组相比,模型组细胞凋亡率显着增加（P<0.05）。与模型组相比,半夏泻心汤预处理12h可显着降低细胞凋亡率（P<0.05）。（4）半夏泻心汤对葡萄糖刺激的胰岛素的分泌的影响:模型组MIN6细胞的功能受损,与2.8mM模型组相比,16.7mM模型组的葡萄糖刺激的胰岛素分泌未见明显增加（P>0.05）。而半夏泻心汤预处理12h后16.7mM半夏泻心汤组的葡萄糖刺激的胰岛素分泌明显增加,改善了胰岛细胞的功能（P<0.05）。（5）半夏泻心汤对各组细胞氧化应激指标的影响:与对照组相比,模型组细胞内ROS及MDA含量显着增加（P<0.05）;SOD及GSH-Px含量显着降低（P<0.05）。与模型组相比半夏泻心汤组细胞内ROS及MDA含量显着减少（P<0.05）;SOD 及 GSH-Px 含量显着增加（P<0.05）。（6）半夏泻心汤对PI3K/AKT/FOXO1信号通路及相关蛋白表达的影响:与对照组相比,模型组p-AKT/AKT、p-FOXO1/FOXO1、Pdx-1/β-actin 比值均明显下降（P<0.05）;Caspase-3/β-actin、Bax/β-actin、P27/β-actin 比值均明显增加（P<0.05）。与模型组相比半夏泻心汤组p-AKT/AKT、p-FOXO1/FOXO1、Pdx-1/β-actin 比值显着提高（P<0.05）;Caspase-3/β-actin、Bax/β-actin、P27/β-actin 比值显着下降（P<0.05）。而加入PI3K抑制剂后半夏泻心汤提高p-AKT/AKT 比值表达的作用被抵消。结论:1.半夏泻心汤具有显着改善DM小鼠糖脂代谢、胰岛功能、胰腺组织结构损害的作用,可明显抑制胰岛β细胞凋亡、促进胰岛素分泌。2.半夏泻心汤具有抑制MIN6细胞凋亡、促进胰岛素分泌、保护MIN6细胞的作用。3.半夏泻心汤对DM小鼠胰岛细胞和MIN6细胞的保护作用可能是通过抑制氧化应激、增强机体抗氧化能力;激活PI3K/AKT/FOXO1信号通路,并产生级联反应,影响下游Caspase-3、Bax、P27、MafA和Pdx-1蛋白的表达有关。创新点:1.本研究证明半夏泻心汤可改善DM小鼠和MIN6胰岛β细胞凋亡、促进胰岛素分泌,保护胰岛细胞,为半夏泻心汤的临床应用提供了实验依据。2.通过体内与体外实验相结合,证实半夏泻心汤是通过减轻氧化应激损伤、增强机体抗氧化能力;激活PI3K/AKT/FOXO1信号通路,并产生级联反应,影响下游Caspase-3、Bax、P27、MafA和Pdx-1蛋白的表达发挥保护胰岛细胞的作用。
王泽[8]（2020）在《基于miR-34a调控SIRT1/NF-κB信号通路探讨清润方改善2型糖尿病肝脏胰岛素抵抗的作用机制》文中研究说明研究背景糖尿病是临床最常见的内分泌代谢疾病之一,其中90%以上为2型糖尿病（Type 2 diabetes mellitus,T2DM）。2019年国际糖尿病联盟发布的最新调查数据显示,全球20-79岁的成人中约有4.63亿患有糖尿病,患病率为9.3%,预计到 2030 年将达到 5.78 亿（10.2%）。胰岛素抵抗（Insulin resistance,IR）是 T2DM发病的始动因素,并贯穿T2DM发展的全过程。积极改善IR成为治疗T2DM的关键策略。临床常用于改善IR的药物如双胍类、噻唑烷二酮类,往往存在一定的副作用,长期服用还可能出现失效现象。中医学在治疗T2DM方面具有鲜明的优势。中医理论认为,阴虚热盛是消渴病的基本病机。导师林兰教授在多年的临床实践中针对阴虚热盛型T2DM-IR确立了滋阴清热的基本治法,以其经验方—清润方（知母、黄柏、地骨皮等）为核心处方加减治疗,取得了良好疗效。课题组前期研究发现,清润方可减轻T2DM大鼠炎症反应和氧化应激,改善IR状态,但其深层次的分子机制尚待进一步探索。大量研究证实,T2DM在一定程度上是机体的低度炎症状态。炎症因子的释放可干扰胰岛素信号转导通路,导致IR的发生。SIRT1/NF-κB信号通路在介导肝脏炎症反应中发挥关键作用。微小核糖核酸（Micro ribonucleic acid,microRNA）是非编码RNA中一类重要的基因调节家族,可通过与靶基因3’端完全或不完全互补结合在转录或转录后水平影响靶基因的表达。研究显示,多种microRNA在T2DM-IR中呈现异常表达,其中miR-34a与肝脏糖脂代谢失调密切相关。而miR-34a可作为SIRT1的上游,直接靶向负性调控SIRT1的表达。因此,本研究在国家自然科学基金项目“基于miRNA调控SIRT1/NF-κB信号通路探讨滋阴清热法治疗2型糖尿病胰岛素抵抗的分子机制”（No.81573792）的资助下,以前期工作为基础,集中探讨miR-34a调控SIRT1/NF-κB信号通路在T2DM肝脏IR发病中的作用及清润方的干预机制,以期进一步发掘有效的治疗靶点,为中医药防治T2DM提供有力的理论和实验依据。研究目的（1）通过体内实验和体外实验结合,研究清润方改善T2DM大鼠和IR-HepG2细胞IR的作用;（2）以miR-34a调控SIRT1/NF-κB信号通路为切入点探讨清润方改善T2DM-IR的分子机制。研究方法（1）体内实验以SD大鼠为研究对象,采用高脂饲料喂养联合小剂量链脲佐菌素腹腔注射建立T2DM大鼠模型,分为正常组、模型组、清润方高剂量组、清润方中剂量组、清润方低剂量组和二甲双胍组,每组10只,各组分别给予相应的药物灌胃干预8周。观察大鼠的一般状态,分别于药物干预前和干预后的第2、4、6、8周末记录大鼠体重并检测大鼠空腹血糖（FBG）,于药物干预后的第7周末进行口服葡萄糖耐量试验（OGTT）,并计算血糖曲线下面积（GAUC）。干预结束后腹主动脉取血和肝组织,放射免疫法检测空腹血清胰岛素（FINS）水平,并计算胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）,氧化酶法和直接法检测血脂（TC、TG、HDL-C、LDL-C）水平,蒽酮法检测肝糖原含量,HE染色观察肝组织的病理改变,透射电镜观察肝脏超微结构。ELISA法检测肝组织肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白细胞介素6（IL-6）的水平,Western blot法检测肝组织沉默信息调节因子1（SIRT1）、核转录因子κB（NF-κB）、胰岛素受体底物1（IRS1）、葡萄糖转运蛋白4（GLUT4）的蛋白表达水平,RT-PCR法检测肝组织miR-34a、SIRT1mRNA、NF-κBmRNA、IRS1mRNA、GLUT4mRNA的基因表达水平。（2）体外实验以人肝癌细胞株HepG2细胞为研究对象,以不同浓度的清润方干预HepG2细胞24h后,CCK8法检测清润方对HepG2细胞增值活性的影响,筛选清润方的干预浓度。采用1 ×10-6mol/L的胰岛素诱导36h建立IR-HepG2细胞模型,分为正常组、模型组、清润方组和二甲双胍组,各组分别给予相应的药物干预。葡萄糖氧化酶法检测葡萄糖消耗量,蒽酮法检测糖原含量,ELISA法检测TNF-α、IL-6 的水平,Western blot 法检测 SIRT1、NF-κB、IRS 1、GLUT4 蛋白表达水平,RT-PCR 法检测 miR-34a、SIRT1mRNA、NF-κBmRNA、IRS1mRNA、GLUT4mRNA的基因表达水平。采用脂质体转染法向HepG2细胞转染miR-34a inhibitor,Western blot法和RT-PCR法检测相应的蛋白及RNA的表达水平。研究结果1.体内实验（1）与正常组比较,模型组大鼠FBG、TC、TG、LDL-C、FINS、HOMA-IR、GAUC水平均明显升高（p<0.05）,肝糖原含量明显降低（p<0.05）。与模型组比较,清润方中剂量组大鼠第8周体重明显升高（p<0.05）;清润方高剂量组第8周FBG水平明显降低（p<0.05）;清润方低剂量组和清润方高剂量组FINS、HOMA-IR水平明显降低（p<0.05）;清润方各剂量组GAUC水平有所下降,但差异不明显（p>0.05）;清润方各剂量组TC、TG、LDL-C水平均明显降低（p<0.05）;清润方高剂量组肝糖原含量明显升高（p<0.01）;肝组织HE染色观察显示,模型组大鼠肝组织出现明显的脂肪变性和空泡变性,透射电镜观察其超微结构显示,模型组大鼠肝细胞出现线粒体、内质网等细胞器的损伤及散在脂滴,清润方各剂量组其病理变化较模型组均有不同程度的改善。（2）ELISA结果显示,与正常组比较,模型组TNF-α、IL-6水平明显升高（p<0.01）。与模型组比较,清润方高剂量组TNF-α水平明显降低（p<0.05）,清润方中剂量组和清润方高剂量组IL-6水平明显降低（p<0.05）。Western blot结果显示,与正常组比较,模型组SIRT1、GLUT4蛋白表达水平明显下调（p<0.05）,IRS1蛋白表达水平下调,但差异不明显（p>0.05）,NF-κB蛋白表达水平明显上调（p<0.01）;与模型组比较,清润方各剂量组NF-κB蛋白表达水平明显下调（p<0.05）,清润方高剂量组GLUT4蛋白表达水平明显上调（p<0.05）,清润方各剂量组SIRT1、IRS1蛋白表达水平有所上调,但差异不明显（p>0.05）。RT-PCR结果显示,与正常组比较,模型组肝组织miR-34a、NF-κBmRNA表达水平明显上调（p<0.01）,SIRT1mRNA、IRS1mRNA、GLUT4mRNA 表达水平明显下调（p<0.05）;与模型组比较,清润方高剂量组SIRT1mRNA、IRS1mRNA表达水平明显上调（p<0.05）,NF-κBmRNA表达水平明显下调（p<0.05）,清润方低剂量组和清润方高剂量组miR-34a表达水平下调,GLUT4mRNA表达水平上调,但差异不明显（p>0.05）。2.体外实验（1）清润方干预HepG2细胞后对其增殖有一定的抑制作用,当清润方干预浓度为5mg/mL时,细胞增殖活性仍为（94.15±6.23）%,选择此浓度作为清润方的工作浓度。1×10-6mol/L的胰岛素诱导HepG2细胞36h后,HepG2细胞葡萄糖消耗量明显减少（p<0.01）,糖原含量明显降低（p<0.01）,提示IR-HepG2细胞模型诱导成功。清润方干预后能提高IR-HepG2细胞葡萄糖消耗量,但与模型组比较差异不明显（p>0.05）,并能显着提高IR-HepG2细胞糖原含量（p<0.05）。（2）ELISA结果显示,与正常组比较,模型组TNF-α IL-6水平明显升高（p<0.01）;与模型组比较,清润方组TNF-α、IL-6水平明显降低（p<0.01）。Western blot结果显示,与正常组比较,模型组SIRT1、IRS1、GLUT4蛋白表达水平明显下调（p<0.01）,NF-κB蛋白表达水平明显上调（p<0.01）;与模型组比较,清润方组SIRT1、GLUT4蛋白表达水平明显上调（p<0.05）,IRS1蛋白表达水平上调,NF-κB蛋白表达水平下调,但差异不明显（p>0.05）。RT-PCR结果显示,与正常组比较,模型组miR-34a、NF-κBmRNA表达水平明显上调（p<0.01）,SIRT1 mRNA、IRS1mRNA、GLUT4mRNA表达水平明显下调（p<0.01）;与模型组比较,清润方组NF-κBmRNA表达水平明显下调（p<0.05）,miR-34a表达水平下调,但差异不明显（p>0.05）,SIRT1mRNA表达水平明显上调（p<0.01）,IRS1mRNA、GLUT4mRNA表达水平上调,但差异不明显（p>0.05）。miR-34a inhibitor转染HepG2细胞后,Western b1ot结果显示,与inhibitor-NC组比较,inhibitor组SIRT1、IRS1、GLUT4表达水平上调,NF-κB表达水平下调,但差异不明显（p>0.05）。RT-PCR结果显示,与 inhibitor-NC 组比较,inhibitor 组 miR-34a表达水平明显下调（p<0.01）,SIRT1mRNA表达水平明显上调（p<0.05）,IRS 1 mRNA、GLUT4mRNA表达水平上调,NF-κBmRNA表达水平上调,但差异不明显（p>0.05）。研究结论（1）清润方可减轻T2DM大鼠糖脂代谢紊乱,改善IR状态,缓解肝脏病理损伤;提高IR-HepG2细胞的葡萄糖摄取和糖原合成能力,改善IR状态。（2）清润方改善T2DM肝脏IR的作用可能是通过抑制miR-34a的表达,激活SIRT1/NF-κB信号通路,减轻肝脏炎症反应对胰岛素信号转导通路的损伤,提高胰岛素敏感性实现的。
赵梦雅[9]（2020）在《苦荞D-手性肌醇与多酚类化合物协同降糖作用机制研究》文中研究说明糖尿病已成为继心脑血管和恶性肿瘤之后的第三大疾病,严重影响人类健康,II型糖尿病占90%。持续高血糖是糖尿病的重要发病因素之一,因此控制血糖是缓解II型糖尿病的关键。本研究从药食同源和普通食品中获取降糖因子,对其进行跟踪调查及分离鉴定,研究其体外协同降糖作用和体内降糖活性,揭示肝脏糖代谢机制,对辅助治疗II型糖尿病具有实际意义。首先,本文采用体外实验筛选降糖因子,苦荞D-手性肌醇（DCI）、绿茶EGCG和山楂提取物通过促进细胞消耗葡萄糖或抑制α-葡萄糖苷酶活性来降糖。其次,采用单因素、爬坡及响应面实验优化苦荞DCI提取方案,柱层析技术分级纯化及高效液相分析,对山楂有效成分进行活性跟踪及LC-MSMS鉴定。再次,建立ChouTalalay模型,采用体外实验探究苦荞D-手性肌醇与多酚类化合物体外协同降糖作用。最后,STZ诱导糖尿病动物模型,探究体内糖代谢作用,并用Western blot研究肝脏PI3K/AKT/FOXO1和GSK3相关信号通路调节机制。体外实验筛选降糖因子,最终确定苦荞DCI、绿茶EGCG和山楂提取物为增加细胞葡萄糖消耗和α-葡萄糖苷酶抑制剂成分。苦荞DCI最佳提取方案:50%乙醇,p H 3,料液比1:25,50℃,400 W超声30 min,得率为2.83%;经大孔树脂H103、DEAE-纤维素柱后高效液相测其纯度高达63.98%。山楂提取物经D101大孔树脂、硅胶和Sephadex LH-20凝胶确定抑制α-葡萄糖苷酶活性成分为HP。苦荞DCI与多酚类化合物（绿茶EGCG,山楂HP）协同抑制α-葡萄糖苷酶活性（CI=0.89）,促进细胞消耗葡萄糖,抑制糖异生,促进糖原合成。体内实验发现苦荞DCI与多酚类化合物（DEH）可降低STZ诱导糖尿病小鼠口服葡萄糖耐量和胰岛素水平,缓解胰岛素抵抗;降低TC、TG、FFA和LDL-C,提高HDL-C改善脂代谢紊乱;降低IL-6和TNF-α减少炎症反应;降低糖化血红蛋白和瘦素,升高胰高血糖素样肽-1和脂联素,调节胰岛素分泌;抑制谷丙转氨酶和谷草转氨酶活性保护肝脏细胞;抑制小肠α-葡萄糖苷酶活性减少碳水化合物水解;小鼠肝/肾脏、胰腺病理学切片可见,DEH恢复糖尿病小鼠组织损伤,且PAS染色糖原含量升高,葡萄糖储存增加。western blot分析DEH激活了PI3K/AKT信号通路,促进FOXO1磷酸化失活,降低PEPCK和G6Pase酶活性,减少非糖物质转化,同时促进GSK3磷酸化失活,抑制GS磷酸化失活,增加肝脏葡萄糖储存。综上,苦荞DCI与多酚类化合物显示协同降糖作用,本研究为新型复合降糖保健食品和药物的研发提供理论依据。
王逗逗[10]（2020）在《清热药治疗2型糖尿病用药规律及其对调节肠道菌群作用机制研究》文中进行了进一步梳理研究目的1.通过对中医古代医籍和现代文献治疗糖尿病相关方剂进行数据挖掘,研究古今医家运用清热药治疗糖尿病的组方用药规律和特点。同时,通过《医方类聚》与《中华医典》对比研究,揭示《医方类聚》作为大型方剂学类书的临床价值。2.通过对现代临床医案进行数据挖掘,揭示赵进喜教授治疗2型糖尿病（T2D M）常用清热药种类与配伍规律,常用剂量及针对不同热证证候的常用方药,以期为临床应用清热药治疗T2DM提供思路与借鉴。3.基于肠道菌群理论,通过Illumina Miseq PE300测序平台与技术,从生物分类学“属”水平探寻清热药降糖功效的微生物学靶点,以期揭示典型清热药黄连降糖的作用机制。研究方法1.文献研究部分,古代文献研究,针对《医方类聚·消渴门》全篇及《中华医典》治疗消渴相关的方药进行整理。首先对药物四气、五味、归经、方剂剂型及高频药物进行统计,并以具有清里热功效的药物为清热药纳入标准对含清热药的方剂进行筛选,统计其中的全部清热药。采用关联规则、聚类分析方法,研究古人应用清热药治疗消渴相关的配伍规律。现代文献研究,采用特定检索式,检索出中国知网、万方、维普数据库与中医药治疗T2DM相关的文献,按纳排标准筛选文献。采用频次分析方法对药物四气、五味、归经、方剂的剂型及高频药物进行统计,并以具有清里热功效的药物为清热药纳入标准对含清热药的方剂进行筛选,统计其中的全部清热药。采用关联规则、聚类分析方法,研究现代医家应用清热药治疗T2DM的配伍规律。并进一步研究治疗T2DM常用清热药的常用剂量。2.临床研究部分,收集396份赵进喜教授诊治T2DM有效医案。首先对患者症状、舌象、脉象的表述进行标准化,对处方药物的名称进行规范化,并建立医案方剂数据库。继之对患者一般情况、处方中单味药物、药物四气、五味、归经进行统计分析。采用中国中医科学院研发的中医传承辅助平台软件（version 2.5）,以关联规则、复杂熵聚类分析及无监督熵层次聚类分析法,并以具有清里热功效的药物为清热药纳入标准,挖掘赵进喜教授应用清热药治疗T2DM的组方配伍规律。并针对不同热证常用清热药的用药特色及用药剂量进行统计分析。3.实验研究部分,采用18只自发性基因缺陷型T2DM模型小鼠（db/db小鼠）,随机分为模型组、黄连组、二甲双胍组,采用6只同窝非糖尿病小鼠（db/m小鼠）为正常组。其中黄连组与二甲双胍组分别给予黄连浸膏水溶液及二甲双胍水溶液,模型组与正常组给予纯净水,干预时间为8周。实验过程中观察小鼠血糖与体重的变化。于第8周处死前采集粪便样品,通过Illumina Miseq PE300测序平台,以silval32/16sb acteria为物种分类数据库,对样品菌落的16S rDNA V3-V4区进行DNA测序与聚类,深入分析肠道菌群在生物分类学“属”水平上的组成结构、丰度及物种多样性的变化。研究结果1.文献研究结果显示,古代医家治疗消渴相关的药物,药性以寒性为主,药味以甘味、苦味为主。归经以肺经、胃经为主。剂型以汤剂、丸剂、散剂为主。常用清热药为天花粉、麦冬、黄连、知母、生地黄、甘草、石膏、黄芩、地骨皮等。关联分析结果显示,支持度及置信度均较高的规则有黄芩、麦冬,地骨皮、麦冬,知母、黄连、麦冬,麦冬、黄芪、人参等。核心药物组合为天花粉、黄连、麦冬、人参。基于聚类分析共得到6组潜在新处方配伍组合,如天花粉、麦冬、知母、黄芩、桑白皮、地骨皮、葛根、升麻、茯神、赤茯苓、生姜、竹叶、炙甘草,黄连、天花粉、王瓜根、牡蛎、苦参、鸡内金、铅丹等。现代文献研究结果显示,现代医家治疗T2DM的药物,药性以寒性为主,药味以甘味、苦味为主。归经以脾经、肺经为主。剂型以汤剂、胶囊剂为主。常用清热药为生地黄、黄连、天花粉、麦冬、玄参、知母、甘草、赤芍等。关联分析结果显示,支持度及置信度均较高的规则有生地黄、黄芪,丹参、黄芪,生地黄、丹参、黄芪等。核心药物组合为天花粉、黄连、麦冬、生地黄、黄芪、山药、葛根、丹参。基于聚类分析得到5组潜在新处方配伍组合,如栀子、黄芩、黄芪、玄参、丹参,玄参、白术、茯苓、山茱萸、泽泻、牡丹皮等。2.现代临床医案分析结果显示,共纳入396份医案,含396首处方。症状统计由多到少依次为乏力、口干、不寐、口苦、腰酸等。证候以郁热证、阴虚证、气虚证最多,血瘀证、郁热证次之,热证及其密切相关证候（郁热证、阴虚证、结热证、痰热证、湿热证、肝阳证、热毒证）占总证候的50.66%。用药方面,药物药性以寒性为主。药味以苦味、甘味为主。归经以肝经、脾经为主。常用清热药为黄芩、黄连、地骨皮、甘草、夏枯草、赤芍、生地黄、牛蒡子、知母等。关联分析结果显示,支持度及置信度均较高的规则有葛根、丹参,地骨皮、荔枝核,地骨皮、丹参、仙鹤草、荔枝核,葛根、丹参、柴胡、黄芩,陈皮、黄芩、半夏等。核心药物组合为葛根、丹参、柴胡、黄芩、白芍、黄连、地骨皮、鬼箭羽、荔枝核、仙鹤草。基于复杂熵聚类分析得到潜在核心药物组合8组,如麦冬、五味子、太子参,白芍、赤芍、甘草,地骨皮、仙鹤草、荔枝核、蚕沙等。基于无监督熵层次聚类分析获得4首潜在新处方配伍组合,如麦冬、莲子心、莲子、五味子、太子参,白芍、赤芍、甘草、三七、茺蔚子、密蒙花等。通过对热证及其密切相关证候用药统计,得到各证候常用清热药,如郁热证常用黄芩、夏枯草、赤芍;阴虚证常用地骨皮、生地黄、知母、玄参;热毒证常用黄芩、黄连、金银花、连翘、蒲公英等。3.动物实验研究结果显示,给予黄连的自发性基因缺陷型T2DM小鼠（黄连组）血糖指标显着下降,与给予纯净水的自发性基因缺陷型T2DM小鼠（模型组）及给予二甲双胍的自发性基因缺陷型T2DM小鼠（二甲双胍组）相较差异均具有统计学意义,（P=0.002,P=0.033）。各组小鼠体重均较实验前增加,模型组、黄连组、二甲双胍组,三组小鼠体重与作为正常组的非糖尿病小鼠相较均具有显着差异（P值均=0.000）,三组小鼠组间数据则均无显着差异（P值均>0.05）。基于16S rDNA测序结果显示,与模型组相较,黄连组小鼠肠道菌群丰度及多样性降低,在生物分类学“门”水平上,Bacteroidetes、Proteobacteria、Cyanobacteria、Verrucomicrobia 丰度增加,而 Fir micutes、Actinobacteria、Patescibacteria、Epsilonbacteraeota、Tenericutes、Deferribacter es丰度降低,提高了 Bacteroidetes/Firmicutes比值;在生物分类学“属”水平上,表现为 Akkermanisia 丰度增加,Alistipes、Blautia、Roseburia、Helicobacter、Papillibacte r、Ruminococcaceae丰度降低。肠道菌群对血糖影响的相关性分析显示,Akkermansia与血糖呈负相关性,具有统计学意义（P=0.00026;Q=0.00866）。结论1.文献研究显示,古代医家治疗消渴多以清热药为主,常配伍补气药与补阴药。常用清热药为天花粉、黄连、知母等。与古代医家相较,现代医家治疗T2DM重视应用清热药的同时,常配伍活血化瘀药,常用清热药为生地黄、黄连、天花粉等。2.现代临床案例分析显示,T2DM常见热证为郁热证、阴虚证、结热证。赵进喜教授治疗T2DM常用清热药为黄芩、黄连、地骨皮、夏枯草等。常配合健脾益气、养阴生津、活血化瘀、疏肝理气、燥湿化痰等药物与清热药联用。3.实验研究显示,清热药的代表药黄连的降糖机制可能与其增加Akkermansia菌属丰度,降低 Alisipes、Blautia、Helicobacter、Papillibacter、Roseburia、Ruminococcac eae菌属丰度,从而改善肠道菌群组成结构,降低物种多样性有关。鉴于中药多靶点的作用机制,清热药治疗T2DM的作用机制还有待于进一步深入研究。4.传统医学在泰国的研究水平相对薄弱,进一步将中医药防治T2DM相关的研究成果推广到泰国,将有利于提高泰国中医诊治T2DM的临床水平。
二、二甲双胍与增加胰岛素剂量治疗Ⅱ型糖尿病对比分析（论文开题报告）
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
三、二甲双胍与增加胰岛素剂量治疗Ⅱ型糖尿病对比分析（论文提纲范文）
（1）基于PI3K/AKT信号通路探讨糖心平胶囊治疗糖尿病心肌病药效及机制（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 英文缩略词表 |
| 第一部分 综述 |
| 综述一 糖尿病心肌病的中医认识 |
| 1 糖尿病心肌病中医病名 |
| 2 糖尿病心肌病中医病因 |
| 3 糖尿病心肌病中医病机 |
| 4 糖尿病心肌病治则 |
| 5 糖尿病心肌病论治 |
| 6 小结与展望 |
| 综述二 糖尿病心肌病现代研究进展 |
| 1 糖尿病心肌病流行现状 |
| 2 糖尿病心肌病病程特征 |
| 3 糖尿病心肌病病理机制 |
| 4 糖尿病心肌病诊断策略 |
| 5 糖尿病性心肌病的干预策略 |
| 6 小结和展望 |
| 参考文献 |
| 第二部分 糖心平胶囊网络药理学研究 |
| 1 资料与方法 |
| 2 结果 |
| 3 讨论 |
| 小结 |
| 参考文献 |
| 第三部分 实验研究 |
| 前言 |
| 实验一 糖心平胶囊对DCM的保护作用探究 |
| 1 材料 |
| 2 方法 |
| 3 结果 |
| 4 讨论 |
| 小结 |
| 实验二 糖心平干预后大鼠心功能及对抗急性心肌缺血能力评价 |
| 1 材料 |
| 2 方法 |
| 3 结果 |
| 4 讨论 |
| 小结 |
| 实验三 基于PI3K/AKT信号通路糖心平胶囊药效机制探究 |
| 1 材料 |
| 2 方法 |
| 3 结果 |
| 4 讨论 |
| 小结 |
| 结论 |
| 创新点与不足之处 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 个人简历 |
| 附件 |
（2）半夏泻心汤治疗2型糖尿病寒热错杂证疗效观察及GLP-1相关机制探讨（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 英文缩略语 |
| 文献综述 |
| 综述一 肠促胰素与2型糖尿病相关性的研究现状 |
| 1 肠促胰素在调节血糖稳态中的生理作用 |
| 2 T2DM患者肠促胰素效应的临床特点 |
| 3 肠促胰素类药物在T2DM中的应用 |
| 4 小结 |
| 参考文献 |
| 综述二 基于肠促胰素效应中药降糖机制的研究进展 |
| 1 中药有效成分 |
| 2 中药复方 |
| 3 小结 |
| 参考文献 |
| 综述三 半夏泻心汤治疗2型糖尿病的机制及临床研究进展 |
| 1 现代药理研究 |
| 2 现代临床应用 |
| 3 小结 |
| 参考文献 |
| 前言 |
| 第一部分 2型糖尿病寒热错杂证的中医诊疗特征探讨 |
| 1 对象及方法 |
| 2 结果 |
| 3 讨论 |
| 4 小结 |
| 参考文献 |
| 第二部分 半夏泻心汤调节2型糖尿病患者血清GLP-1水平和胰岛β细胞功能的临床研究 |
| 1 对象及方法 |
| 2 结果 |
| 3 讨论 |
| 4 小结 |
| 参考文献 |
| 第三部分 基于网络药理学研究半夏泻心汤干预2型糖尿病的分子作用机制 |
| 1 材料与方法 |
| 2 结果 |
| 3 讨论 |
| 4 小结 |
| 参考文献 |
| 结论 |
| 致谢 |
| 个人简历 |
| 附件 |
（3）基于肠道微生物与代谢组学探索降糖消脂方对ZDF大鼠2型糖尿病的预防机制（论文提纲范文）
| 英文缩略词表 |
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 文献综述 |
| 综述一 肠道菌群与2型糖尿病的西医研究进展 |
| 1. 肠道菌群概述 |
| 1.1 肠道菌群的构成与建立 |
| 1.2 肠道菌群的生物学功能 |
| 2. 肠道菌群变化与T2DM |
| 2.1 糖尿病发生前即存在肠道微环境改变 |
| 2.2 肠道微生物对T2DM的作用 |
| 2.3 T2DM肠道菌群的变化 |
| 3. 肠道菌群紊乱引发T2DM的可能机制 |
| 3.1 胆汁酸代谢 |
| 3.2 短链脂肪酸 |
| 3.3 代谢性内毒素血症 |
| 3.4 氧化三甲胺 |
| 4. 小结与展望 |
| 参考文献 |
| 综述二 从“脾胃学说”论肠道微生态与2型糖尿病的相关性 |
| 1. “脾胃学说”与肠道菌群的理论渊源 |
| 2. 基于“脾胃学说”认识肠道菌群 |
| 2.1 胃气通降 |
| 2.2 运化精微 |
| 2.3 气化布精 |
| 2.4 防御外邪 |
| 2.5 调和阴阳 |
| 3. 基于“脾胃学说”认识肠道微生态与2型糖尿病的相关性 |
| 3.1 生理观 |
| 3.2 病理观 |
| 4. 小结与展望 |
| 参考文献 |
| 实验研究 |
| 第一部分 降糖消脂方干预ZDF大鼠糖脂代谢的疗效评价 |
| 1. 材料 |
| 1.1 实验动物 |
| 1.2 实验饲料 |
| 1.3 实验药物 |
| 1.4 主要试剂 |
| 1.5 实验仪器 |
| 2. 方法 |
| 2.1 动物模型建立 |
| 2.2 分组及给药方法 |
| 2.3 血液标本采集 |
| 2.4 指标检测 |
| 2.5 统计方法 |
| 3. 结果 |
| 3.1 2型糖尿病发病率 |
| 3.2 体重 |
| 3.3 空腹血糖 |
| 3.4 餐后2小时血糖 |
| 3.5 葡萄糖耐量及葡萄糖曲线下面积 |
| 3.6 糖化血红蛋白 |
| 3.7 空腹血清胰岛素、空腹血清C肽水平 |
| 3.8 胰岛素敏感性和胰岛β细胞功能评估 |
| 3.9 血脂 |
| 3.10 肝肾功能 |
| 4.讨论 |
| 参考文献 |
| 第二部分 降糖消脂方调控肠道菌群-胆汁酸代谢预防ZDF大鼠2型糖尿病的机制探讨 |
| 1. 材料 |
| 1.1 实验动物和药物 |
| 1.2 主要试剂 |
| 1.3 实验仪器 |
| 1.4 微生物多样性数据分析软件 |
| 2. 方法 |
| 2.1 模型构建、动物分组及干预方法 |
| 2.2 肠内容物收集 |
| 2.3 标本留取 |
| 2.4 肠道微生物分析 |
| 2.5 胆汁酸谱分析 |
| 2.6 Elisa检测回肠、血清神经酰胺 |
| 2.7 qPCR检测FXR、CHOP、GRP78、Bcl-2、BaxmRNA表达 |
| 2.8 透射电镜观察β细胞内质网 |
| 2.9 免疫荧光观察胰腺细胞 |
| 3. 结果 |
| 3.1 肠道菌群分析 |
| 3.2 胆汁酸谱分析 |
| 3.3 肠道菌群与胆汁酸关联分析 |
| 3.4 Elisa检测回肠、血清神经酰胺 |
| 3.5 qPCR检测FXR、CHOP、GRP78、Bcl-2、BaxmRNA表达 |
| 3.6 透射电镜观察β细胞内质网结构 |
| 3.7 免疫荧光观察胰腺细胞 |
| 4. 讨论 |
| 参考文献 |
| 结语 |
| 致谢 |
| 个人简历 |
| 附件 |
（4）吡格列酮联合二甲双胍缓释片治疗多囊卵巢综合征伴胰岛素抵抗的临床价值（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 前言 |
| 资料和方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 综述:多囊卵巢综合征伴胰岛素抵抗研究进展及治疗现状 |
| 参考文献 |
| 附录 中英文缩略词对照表 |
| 攻读学位期间发表文章情况 |
| 致谢 |
| 个人简历 |
（5）非小细胞肺癌合并2型糖尿病患者远期生存分析（论文提纲范文）
| 缩略词表 |
| 中文摘要 |
| 英文摘要 |
| 1.引言 |
| 2.资料与方法 |
| 2.1 研究对象 |
| 2.2 治疗方法及手术方法 |
| 2.3 观察指标 |
| 2.4 随访及统计学方法 |
| 3.结果 |
| 3.1 临床资料比较 |
| 3.2 各组患者生存情况 |
| 3.3 两组间单因素及多因素分析 |
| 3.4 糖尿病组进一步分析 |
| 4.讨论 |
| 4.1 生存期分析 |
| 4.2 无病生存期分析 |
| 4.3 糖尿病组进一步分析 |
| 4.4 治疗 |
| 4.5 不足之处 |
| 5.结论 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 致谢 |
| 综述 二甲双胍抗肺癌机制研究进展 |
| 参考文献 |
（6）GLP-1通过调节脂代谢基因及肠道菌群改善非酒精性脂肪性肝病的机制研究（论文提纲范文）
| 中英文缩略词对照表 |
| 摘要 |
| Abstract |
| 前言 |
| 第一部分 利拉鲁肽对NAFLD的治疗效果及其对炎症指标的影响 |
| 1 IL-6、TNF-α在NAFLD的水平变化及与HOMA-IR相关关系 |
| 1.1 研究内容和方法 |
| 1.1.1 研究对象 |
| 1.1.2 研究方法 |
| 1.1.3 统计方法 |
| 1.2 结果与分析 |
| 2 利拉鲁肽治疗前后NAFLD患者各项指标比较 |
| 2.1 研究内容与方法 |
| 2.1.1 研究对象 |
| 2.1.2 试验方法 |
| 2.1.3 统计方法 |
| 2.2 结果与分析 |
| 3 讨论 |
| 4 小结 |
| 第二部分 GLP-1对Hep G2 细胞脂肪肝模型的影响 |
| 1 生信分析及细胞试验 |
| 1.1 数据来源与差异分析 |
| 1.2 GO富集分析 |
| 1.3 差异基因KEGG富集分析 |
| 1.4 细胞培养 |
| 1.5 实验方法 |
| 1.6 质量控制 |
| 1.7 统计学方法 |
| 2 结果与分析 |
| 3 讨论 |
| 4 小结 |
| 第三部分 GLP-1对NAFLD患者肠道菌群结构及功能的影响 |
| 1 非酒精性脂肪性肝病患者与健康人群肠道菌群差异 |
| 1.1 研究内容和方法 |
| 1.1.1 研究对象 |
| 1.1.2 试验方法 |
| 1.1.3 统计方法 |
| 1.2 结果与分析 |
| 2 利拉鲁肽对NAFLD患者生化指标和肠道菌群的影响 |
| 2.1 研究内容与方法 |
| 2.1.1 研究对象 |
| 2.1.2 试验方法 |
| 2.1.3 统计方法 |
| 2.2 结果与分析 |
| 3 讨论 |
| 4 小结 |
| 结论 |
| 致谢 |
| 参考文献 |
| 综述 胰高血糖素样肽-1治疗非酒精性脂肪性肝病的展望 |
| 参考文献 |
| 攻读博士学位期间获得的学术成果 |
| 个人简历 |
| 新疆医科大学博士研究生学位论文导师评阅表 |
（7）半夏泻心汤对糖尿病胰岛细胞的保护作用与机制研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 缩略词表 |
| 第一部分 文献综述 |
| 综述一 中医药对糖尿病胰岛细胞保护的干预研究进展 |
| 1. 中医对糖尿病胰岛细胞损伤的病因病机认识 |
| 2. 中医药对糖尿病胰岛细胞损伤治疗的认识 |
| 3. 半夏泻心汤保护糖尿病胰岛细胞理论基础和实践依据 |
| 综述二 糖尿病胰岛细胞保护现代医学研究进展 |
| 1. 糖尿病的诊断标准 |
| 2. 糖尿病的病因 |
| 3. 糖尿病的发病机制 |
| 4. 糖尿病胰岛细胞保护的药物干预 |
| 5. 糖尿病胰岛细胞损伤模型构建 |
| 6. PI3K/AKT/FOXO1信号通路与糖尿病胰岛细胞保护的研究进展 |
| 前言 |
| 第二部分 实验研究 |
| 实验一 半夏泻心汤对糖尿病小鼠胰岛细胞的保护作用研究 |
| 1. 实验材料 |
| 2. 实验方法 |
| 3. 统计方法 |
| 4. 实验结果 |
| 5. 讨论 |
| 6 .小结 |
| 实验二 半夏泻心汤对糖尿病小鼠胰岛细胞的保护作用机制探讨 |
| 1. 实验材料 |
| 2. 实验方法 |
| 3. 统计方法 |
| 4. 实验结果 |
| 5. 讨论 |
| 6. 小结 |
| 实验三 半夏泻心汤对MIN6细胞的保护作用研究 |
| 1. 实验材料 |
| 2. 实验方法 |
| 3. 数据分析 |
| 4. 实验结果 |
| 5. 讨论 |
| 6. 小结 |
| 实验四 半夏泻心汤对MIN6细胞的保护作用机制探讨 |
| 1. 实验材料 |
| 2. 实验方法 |
| 3. 数据分析 |
| 4. 实验结果 |
| 5. 讨论 |
| 6. 小结 |
| 结论 |
| 创新点与不足 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 个人简历 |
| 中医药科技查新报告书 |
（8）基于miR-34a调控SIRT1/NF-κB信号通路探讨清润方改善2型糖尿病肝脏胰岛素抵抗的作用机制（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| ABSTRACT |
| 英文缩略词表 |
| 第一章 文献综述 |
| 综述一: microRNA在2型糖尿病胰岛素抵抗中的研究进展 |
| 1 microRNA概述 |
| 2 microRNA与胰岛素信号转导系统 |
| 3 microRNA与糖脂代谢紊乱 |
| 4 microRNA与炎症反应 |
| 5 小结与展望 |
| 综述二: 中医学对2型糖尿病胰岛素抵抗的认识及治疗概况 |
| 1 中医学对2型糖尿病胰岛素抵抗的理论认识 |
| 2 中医药治疗2型糖尿病胰岛素抵抗的研究概况 |
| 3 小结与展望 |
| 参考文献 |
| 前言 |
| 第二章 实验研究 |
| 第一部分 清润方改善2型糖尿病肝脏胰岛素抵抗的体内实验研究 |
| 实验一 清润方对T2DM大鼠胰岛素抵抗作用的影响 |
| 1 材料 |
| 2 方法 |
| 3 结果 |
| 4 讨论 |
| 实验二 清润方改善T2DM大鼠肝脏胰岛素抵抗作用的机制研究 |
| 1 材料 |
| 2 方法 |
| 3 结果 |
| 4 讨论 |
| 第二部分 清润方改善2型糖尿病肝脏胰岛素抵抗的体外实验研究 |
| 实验三 清润方对IR-HepG2细胞胰岛素抵抗作用的影响 |
| 1 材料 |
| 2 方法 |
| 3 结果 |
| 4 讨论 |
| 实验四 清润方改善IR-HepG2细胞胰岛素抵抗作用的机制研究 |
| 1 材料 |
| 2 方法 |
| 3 结果 |
| 4 讨论 |
| 结论 |
| 创新点与不足之处 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 个人简介 |
| 附件 |
（9）苦荞D-手性肌醇与多酚类化合物协同降糖作用机制研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 第1章 绪论 |
| 1.1 课题来源及研究的背景和意义 |
| 1.1.1 课题的来源 |
| 1.1.2 课题研究的背景和意义 |
| 1.2 II型糖尿病概述 |
| 1.2.1 II型糖尿病发病机制 |
| 1.2.2 天然产物对II型糖尿病的治疗靶点 |
| 1.3 天然产物协同降糖作用研究概述 |
| 1.3.1 天然产物的协同作用 |
| 1.3.2 天然产物降糖研究现状 |
| 1.3.3 天然产物协同降糖发展趋势 |
| 1.4 国内外苦荞D-手性肌醇研究概述 |
| 1.4.1 D-手性肌醇理化性质 |
| 1.4.2 苦荞D-手性肌醇制备 |
| 1.4.3 D-手性肌醇与糖尿病 |
| 1.5 国内外天然降糖因子研究概述 |
| 1.5.1 山楂降糖成分研究 |
| 1.5.2 绿茶降糖成分研究 |
| 1.5.3 荷叶降糖成分研究 |
| 1.5.4 其他 |
| 1.6 主要研究内容及研究方案 |
| 1.6.1 研究内容 |
| 1.6.2 技术路线 |
| 第2章 实验材料与方法 |
| 2.1 实验材料与仪器 |
| 2.1.1 实验材料 |
| 2.1.2 试剂和药品 |
| 2.1.3 仪器设备 |
| 2.2 天然降糖活性物质分析 |
| 2.2.1 天然产物对细胞葡萄糖消耗量分析 |
| 2.2.2 天然产物对α-葡萄糖苷酶抑制活性分析 |
| 2.3 苦荞D-手性肌醇分离鉴定 |
| 2.3.1 苦荞D-手性肌醇分离实验 |
| 2.3.2 苦荞D-手性肌醇纯化实验 |
| 2.3.3 苦荞D-手性肌醇高效液相分析 |
| 2.4 山楂提取物降糖活性成分分离鉴定 |
| 2.4.1 山楂提取物对α-葡萄糖苷酶抑制活性跟踪 |
| 2.4.2 山楂α-葡萄糖苷酶抑制成分LC-MSMS分析 |
| 2.5 苦荞D-手性肌醇与多酚类化合物协同作用分析 |
| 2.5.1 对α-葡萄糖苷酶抑制活性的测定 |
| 2.5.2 对调节细胞葡萄糖代谢的测定 |
| 2.6 DEH对 STZ诱导糖尿病小鼠糖代谢的影响 |
| 2.6.1 糖尿病小鼠的实验设计 |
| 2.6.2 生化指标测定 |
| 2.7 DEH对糖尿病小鼠糖代谢调节机制的研究 |
| 2.8 数据分析 |
| 第3章 天然产物降糖活性比较及分离鉴定 |
| 3.1 引言 |
| 3.2 天然产物降糖活性比较 |
| 3.2.1 天然产物对细胞葡萄糖消耗量分析 |
| 3.2.2 天然产物对α-葡萄糖苷酶抑制活性分析 |
| 3.3 苦荞D-手性肌醇分离鉴定 |
| 3.3.1 苦荞D-手性肌醇分离实验 |
| 3.3.2 苦荞D-手性肌醇纯化实验 |
| 3.3.3 苦荞D-手性肌醇高效液相分析 |
| 3.4 山楂提取物降糖活性成分分离鉴定 |
| 3.4.1 山楂提取物对α-葡萄糖苷酶抑制活性跟踪 |
| 3.4.2 山楂α-葡萄糖苷酶抑制成分LC-MSMS分析 |
| 3.5 本章小结 |
| 第4章 苦荞D-手性肌醇与多酚类化合物协同降糖作用分析 |
| 4.1 引言 |
| 4.2 对α-葡萄糖苷酶的协同作用分析 |
| 4.3 对细胞葡萄糖消耗量的协同作用分析 |
| 4.4 对胞内葡萄糖生成的协同作用分析 |
| 4.5 对糖异生关键酶PEPCK和 G6Pase的协同作用分析 |
| 4.6 对糖原合成酶GYS2和糖原含量的协同作用分析 |
| 4.7 本章小结 |
| 第5章 DEH对STZ诱导糖尿病小鼠糖代谢的影响 |
| 5.1 引言 |
| 5.2 DEH对小鼠生理指标的影响 |
| 5.3 DEH对小鼠脏器指数的影响 |
| 5.4 DEH对小鼠糖代谢的影响 |
| 5.4.1 DEH对小鼠口服葡萄糖耐量的影响 |
| 5.4.2 DEH对小鼠血清胰岛素水平的影响 |
| 5.4.3 DEH对小鼠血清糖化血红蛋白的影响 |
| 5.4.4 DEH对小鼠血清胰高血糖素样肽-1的影响 |
| 5.4.5 DEH对小鼠小肠α-葡萄糖苷酶活性的影响 |
| 5.5 DEH对小鼠脂代谢的影响 |
| 5.5.1 DEH对小鼠血清TC、TG、FFA、HDL-C和 LDL-C的影响 |
| 5.5.2 DEH对小鼠血清瘦素的影响 |
| 5.5.3 DEH对小鼠血清脂联素的影响 |
| 5.6 DEH对小鼠血清炎症因子的影响 |
| 5.7 DEH对小鼠血清ALT和 AST的影响 |
| 5.8 DEH对小鼠组织形态学影响 |
| 5.9 本章小结 |
| 第6章 DEH对 STZ诱导糖尿病小鼠糖代谢相关基因表达及调节机制 |
| 6.1 引言 |
| 6.2 DEH对 PI3K、AKT、p-AKT蛋白表达的影响 |
| 6.3 DEH对 FOXO1、p-FOXO1、PEPCK、G6Pase蛋白表达的影响 |
| 6.4 DEH对 GSK3、p-GSK3、GS、p-GS蛋白表达及肝糖原的影响 |
| 6.5 DEH对小鼠糖代谢的作用机制 |
| 6.6 本章小结 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 攻读硕士学位期间发表的论文及其它成果 |
| 致谢 |
（10）清热药治疗2型糖尿病用药规律及其对调节肠道菌群作用机制研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 符号说明 |
| 文献综述 |
| 综述一 古今医家应用清热法治疗糖尿病相关文献综述 |
| 1 古代医家应用清热法治疗消渴相关文献综述 |
| 2 现代医家应用清热法治疗糖尿病的文献综述 |
| 3 泰国传统医学治疗糖尿病的现状 |
| 4 小结与展望 |
| 参考文献 |
| 综述二 2型糖尿病与肠道菌群相关性及常用清热药作用机制研究进展 |
| 1 肠道菌群组成结构与功能 |
| 2 糖尿病与体内肠道菌群的变化 |
| 3 肠道菌群诱发糖尿病的机制 |
| 4 治疗糖尿病常用清热药作用机制研究进展 |
| 5 黄连治疗糖尿病的现代研究进展 |
| 6 泰国传统草药治疗糖尿病的作用机制研究进展 |
| 7 小结与展望 |
| 参考文献 |
| 前言 |
| 文献研究: 基于古今文献数据挖掘的清热药治疗糖尿病相关用药规律研究 |
| 研究一 基于数据挖掘的古代医籍应用清热药治疗消渴相关用药规律研究 |
| 1 研究资料 |
| 2 研究方法 |
| 3 结果 |
| 4 讨论 |
| 研究二 基于数据挖掘的现代医家应用清热药治疗糖尿病相关用药规律研究 |
| 1 研究资料 |
| 2 研究方法 |
| 3 结果 |
| 4 讨论 |
| 5 小结 |
| 临床研究 赵进喜教授应用清热药治疗2型糖尿病用药规律研究 |
| 1 研究资料 |
| 2 研究方法 |
| 3 结果 |
| 4 讨论 |
| 5 小结 |
| 实验研究 基于肠道菌群的黄连治疗2型糖尿病降糖机制研究 |
| 对象与方法 |
| 实验结果 |
| 讨论 |
| 小结 |
| 参考文献 |
| 结语 |
| 附录1 世界中医药学会联合会糖尿病专业委员会《糖尿病及其并发症本虚标实证候诊断标准》（泰语版） |
| 附录2 世界中医药学会联合会糖尿病专业委员会《糖尿病及其并发症本虚标实证候诊断标准》（汉语版） |
| 致谢 |
| 在读期间主要研究成果 |
四、二甲双胍与增加胰岛素剂量治疗Ⅱ型糖尿病对比分析（论文参考文献）
- [1]基于PI3K/AKT信号通路探讨糖心平胶囊治疗糖尿病心肌病药效及机制[D]. 李晓文. 中国中医科学院, 2021(02)
- [2]半夏泻心汤治疗2型糖尿病寒热错杂证疗效观察及GLP-1相关机制探讨[D]. 谈钰蒙. 中国中医科学院, 2021(02)
- [3]基于肠道微生物与代谢组学探索降糖消脂方对ZDF大鼠2型糖尿病的预防机制[D]. 张颢龄. 中国中医科学院, 2021(02)
- [4]吡格列酮联合二甲双胍缓释片治疗多囊卵巢综合征伴胰岛素抵抗的临床价值[D]. 王海艳. 新乡医学院, 2021(01)
- [5]非小细胞肺癌合并2型糖尿病患者远期生存分析[D]. 王高祥. 安徽医科大学, 2021(01)
- [6]GLP-1通过调节脂代谢基因及肠道菌群改善非酒精性脂肪性肝病的机制研究[D]. 邢英. 新疆医科大学, 2021(08)
- [7]半夏泻心汤对糖尿病胰岛细胞的保护作用与机制研究[D]. 杜立娟. 中国中医科学院, 2020(01)
- [8]基于miR-34a调控SIRT1/NF-κB信号通路探讨清润方改善2型糖尿病肝脏胰岛素抵抗的作用机制[D]. 王泽. 中国中医科学院, 2020(01)
- [9]苦荞D-手性肌醇与多酚类化合物协同降糖作用机制研究[D]. 赵梦雅. 哈尔滨工业大学, 2020(02)
- [10]清热药治疗2型糖尿病用药规律及其对调节肠道菌群作用机制研究[D]. 王逗逗. 北京中医药大学, 2020(04)
标签：糖尿病论文; 二甲双胍论文; 胰岛素释放试验论文; 糖尿病的早期症状论文; 血糖指数论文;