肿瘤疫苗——21世纪肿瘤的克星

一、肿瘤疫苗——二十一世纪肿瘤克星（论文文献综述）

沈亚文^[1]（2015）在《滨海新区生物医药科技园项目建设方案研究》文中提出现代医药科技与产业的发展,事关人民大众的生活水平、国民经济水平、社会和谐,以及综合国力水平的提升。生物医药等大健康产业正在逐渐成为网络经济之后的又一个新的经济增长点,并已经成为国际高端科技、经济和国力竞争点。目前天津市滨海新区正迎来开发开放、京津冀协同发展、“一带一路”战略部署、自贸区建设和国家自主创新示范区建设等五大战略机遇叠加的利好政策,在滨海新区发展生物医药产业有得天独厚的地理优势和利好政策的助力,必将实现生物医药技术创新的新跨越和市场布局的新拓展。本论文主要研究在天津滨海新区建设生物医药科技园的主要方案,该项目的目标是培育国家战略新兴产业,提升我国生物医药领域的自主创新能力和国际核心竞争力,建设一系列的公共服务平台,为园区内引进和孵化的企业、项目、人才提供技术服务保障,有效的整合先进的创新资源。该项目依据生物医药技术成果转化转移的特点,搭建满足国际主流发展趋势的专业性孵化平台,为园内企业提供软硬件支撑,努力构筑一个全球领先的生物医药技术创新和产业发展的良好环境和氛围。本论文采用调查法、跨学科研究法、个案研究法、经验总结法、园区对比、专家咨询等方法,对国内外重点生物科技园区的建设与发展、特点、管理与运行等方面进行分析与总结。并结合我国和天津及滨海新区目前的生物医药产业发展状况,就建设生物医药科技园项目展开研究和探讨。

祝华斌^[2]（2007）在《溶瘤单纯疱疹病毒mtHSV的小鼠肉瘤治疗及其免疫机制研究》文中研究表明恶性肿瘤严重危害人类生命健康,目前它已经超过心脑血管疾病而跃居为人类致死疾病的首位。全世界每年死于恶性肿瘤的人数超过700万,仅在我国每年新发肿瘤病人达200余万,死亡约160万人。对于大多数种类的肿瘤,仍在沿用传统疗法如手术、放疗、化疗等进行治疗,然而面对很多恶性肿瘤,传统疗法显得束手无策。而基因治疗方案至今在临床治疗中仍然没有实质上的突破。二十世纪九十年代,随着分子生物学、肿瘤学及病毒学本身的发展,肿瘤发生的分子机制,细胞与病毒间的作用机制,信号传导通路,凋亡抑制与诱发机制等逐渐被阐明,用病毒治疗肿瘤成为研究的热点。这种能选择性地在肿瘤细胞中复制,并进一步杀灭肿块,被称为条件性复制病毒或选择性复制病毒（conditional replicative viruses）,或溶瘤病毒（oncolytic viruses）。本室构建的缺失凋亡抑制基因icp34.5并插入LacZ基因的单纯疱疹病毒（mtHSV）就是一种有靶向性的溶瘤病毒。一般说来,蛋白激酶R（PKR）介导的磷酸化反应和翻译起始因子eIF-2α的失活,导致蛋白翻译的抑制,细胞凋亡。WtHSV-1的ICP34.5C-末端可以和蛋白磷酸酶I（PP1）结合,使eIF-2α去磷酸化而成为活性蛋白,保证蛋白质合成继续,病毒复制得以完成。但在很多肿瘤细胞中,很可能是由于IFN-PKR信号传导途径的缺陷,eIF-2α不能磷酸化而成为活性态,细胞得以生存,因此,这条信号通路不能引发这些肿瘤细胞凋亡。因此,即使缺失icp34.5基因的HSV-1病毒（mtHSV）也能在IFN-PKR缺陷的肿瘤细胞中复制,并在复制后以溶瘤方式释放病毒,杀死肿瘤细胞。由于icp34.5是一个凋亡抑制基因,又对eIF-2α有激活功能,因此,icp34.5的缺失,mtHSV在感染正常细胞时,由于正常细胞的凋亡,mtHSV不能复制,所以,mtHSV对正常细胞是安全的。体外细胞水平我们已经证明mtHSV选择性的在肿瘤细胞中复制,而在正常细胞中不复制。动物水平mtHSV被证明在荷Hep3B肝癌裸鼠和荷小鼠肉瘤S-180细胞Balb/c鼠中治疗肿瘤是有效的,而且对正常组织无毒副作用。一般认为,1型单纯疱疹病毒（HSV-1）对多数人只引起反复发作的温和感染,极少威胁到人的生命。但是一个不可回避的事实是HSV-1一般传播的非常快速和广泛。HSV-1对人的潜伏感染的时间是非常长的,一般初次感染没有症状。据统计,60-90 %的人受过HSV-1不同程度的感染,许多肿瘤病人的血清在mtHSV治疗前是HSV阳性的,因而抗体和白细胞等会有效地阻止和清除HSV的再次感染。mtHSV对肿瘤治疗已经证明是有效的,但是HSV-1血清阳性个体的肿瘤治疗还未曾研究。因此,我们深入地研究了mtHSV对HSV预免疫的血清阳性Balb/c鼠的肿瘤治疗效果。Balb/c鼠用mtHSV或野生型HSV-1 F腹腔注射免疫,随后将HSV免疫后的HSV（mtHSV和wtHSV-1）血清阳性鼠和正常小鼠在左肢腋下建立小鼠肉瘤模型,然后用mtHSV瘤内注射治疗肿瘤。野生型HSV-1 F免疫鼠经mtHSV治疗后肿瘤平均生长率被极大地抑制,达到76.07 %,平均生存期也被显着延长,小鼠生存率提高62.5 %,与mtHSV治疗的mtHSV免疫鼠和正常鼠比较起来均有显着差异。我们得出结论:体内存在HSV的感染不会削弱反而会增强mtHSV治疗肿瘤的效果。这种结果可能在mtHSV肿瘤临床治疗上有潜在应用价值。为了阐明其中的关系,我们进一步研究了未免疫和HSV血清阳性Balb/c鼠外周血淋巴细胞体外对S-180的细胞毒性作用及PBMC在免疫过程中细胞因子转录水平的变化。IFN-γ产生于抗原激活的T细胞和NK细胞,它扮演了涉及到抗病毒和抗肿瘤功能的免疫调节角色和效应因子功能,包括诱导CTL（cytotoxic T lymphocytes）细胞、NK细胞和吞噬细胞依赖的活性的激活。TNF-α是大多数免疫功能的主要调节分子,是一个细胞毒性作用的单一因子,包括诱导凋亡、肿瘤细胞的裂解、多型核细胞（polymorph nuclear leukocytes,PMN）和抗病毒活性。TRAIL与其它TNF家族成员一样能够诱导其敏感靶细胞凋亡。最近的报道表明TRAIL在激活的人和鼠的T淋巴细胞表面表达,提高了TRAIL对T细胞介导的细胞毒性作用或免疫调节的可能性。未免疫和HSV血清阳性Balb/c鼠的PBMC体外对S-180细胞的细胞毒性实验结果表明野生型HSV血清阳性鼠的PBMC在体外对S-180细胞的细胞毒性达到22.3 %,mtHSV血清阳性鼠的为11.4 %,未免疫鼠的为0.5 %。实验证明HSV免疫小鼠确实诱导产生了肿瘤特异性或非特异性因子,可能包括NK细胞（natural killer cell）和LAK细胞（lymphokine activated killer cell）,这些肿瘤特异性或非特异性因子在mtHSV介导的肿瘤治疗中与mtHSV一起协同杀死了肿瘤细胞,HSV-1F免疫小鼠的这种作用强于mtHSV免疫小鼠。HSV血清阳性Balb/c鼠在免疫过程中PBMC的细胞因子转录水平检测实验表明HSV血清阳性鼠PBMC的干扰素gamma转录水平在感染的早期和晚期均显着的升高,晚期达到了本底的4-5倍,而在野生型HSV血清阳性鼠中肿瘤坏死因子alpha的转录水平在感染晚期比本底也升高了1.5倍。干扰素具有广谱的抗病毒活性,表现在病毒繁殖量的减少以及由此而引起的细胞损伤的减少。干扰素的抗病毒作用是抑制,而不是杀灭病毒。不同病毒对干扰素作用的敏感性也不同。据报道IFN-γ通过PKR途径阻止HSV-1复制。但HSV-1编码的三种蛋白质ICP0 , ICP34.5和USll,对IFN抑制病毒复制有明显的抵消作用。ICP34.5与细胞蛋白磷酸酶1结合,能够逆转PKR（蛋白激酶）的活性。USll是RNA结合蛋白,它可以防止PKR的激活。PKR是IFN诱导激酶,它可以抑制蛋白质的合成,主要是通过磷酸化翻译起始因子2 （eIF-2 ）起作用。ICPO能够抑制IFN-γ诱导的基因转录,其机制未知。mtHSV虽然缺失了ICP34.5,但它是肿瘤靶向性的,而这些肿瘤细胞的PKR途径都是失活的,因此,IFN-γ不能通过PKR途径来抑制mtHSV在这些肿瘤细胞中的复制。而且IFN-γ抗病毒活性较IFNⅠ型低,但它的免疫调节和抗细胞增殖的作用较强,它是一种强的巨噬细胞、NK细胞、血管内皮细胞活化剂,能激活巨噬细胞并促进其活性;能直接作用于T和B淋巴细胞,促进分化,通过免疫调节来抑制和杀死肿瘤细胞。总之,机体由于预先感染mtHSV或HSV-1F产生的IFN-γ不会抑制随后注射的mtHSV在肿瘤中的复制,反而会由于产生的IFN-γ来调节免疫系统抑制和杀死肿瘤细胞。TNF-α是一种具有广泛生物学效应的淋巴因子。实验表明TNF对多种肿瘤细胞有较强的细胞毒性作用;动物实验显示TNF对小鼠肉瘤、腺瘤均有明显抗瘤效果,特征是引起肿瘤出血性坏死,肿瘤缩小以至消退,肺转移减少和动物存活期延长。TNF抗瘤作用主要机制是:（1）引起肿瘤细胞的凋亡。肿瘤细胞膜TNF受体收到配体的信号后,通过死亡受体途径使肿瘤细胞发生凋亡;（2）对肿瘤细胞的直接细胞毒性。TNF与肿瘤细胞膜TNF受体特异性结合并内吞,与溶酶体结合发生溶酶体破裂,导致细胞自溶;（3）引起肿瘤微血管内皮细胞损伤,血栓形成,导致肿瘤缺血性坏死。IFN-γ可以通过促进肿瘤细胞TNF-α表达,增加TNF受体数量来提高肿瘤细胞对TNF的敏感性。我们得出结论在野生型HSV血清阳性鼠中IFN-γ和TNF-α在抗肿瘤的功能中扮演了比较重要的角色,在mtHSV血清阳性鼠中IFN-γ起着重要作用。mtHSV治疗肿瘤已经被证明是有效的,但是结合其他化疗药物治疗肿瘤还未曾研究。溶瘤病毒联合化疗药物或放疗治疗癌症能够很大程度地提高治疗效果,减少治疗过程中对机体本身的毒副作用。表阿霉素EPI已经在病人身上进行了广泛的研究,并且被证明对肿瘤治疗是有效的。mtHSV和EPI在细胞水平具有协同治疗肿瘤的疗效。我们在Balb/c小鼠左前肢掖下植入肉瘤,然后将mtHSV高浓度,EPI正常剂量,mtHSV中浓度+EPI低剂量或者PBS瘤内注射治疗小鼠,每周一次持续三周。与用PBS,mtHSV或者EPI治疗组相比较,mtHSV+EPI治疗组的小鼠体内肿瘤平均生长率明显受到极大的抑制,肿瘤抑制率达到86.10 %。在实验期间,mtHSV+EPI治疗组,EPI治疗组,mtHSV治疗组,PBS治疗组的小鼠存活率分别是100 %,87.5 %,100 %,25 %。从免疫组织化学和小鼠肿瘤组织病理切片看,mtHSV+EPI治疗组的肿瘤坏死程度最大,PBS治疗组的肿瘤组织仍然是致密的。常规和生化的血液结果表明,EPI对机体有微弱的毒性,但是mtHSV联合EPI治疗肿瘤对机体几乎没有毒性。我们推论:在肿瘤治疗中,低剂量的mtHSV和EPI联合治疗可以协同增强放大二者高剂量单个使用抗肿瘤的效果,在提高肿瘤治疗效果的同时大大降低化疗药物EPI对机体本身的毒副作用性并且mtHSV在肿瘤组织内的复制能力没有被EPI所削弱。

程俊霖^[3]（2005）在《山葵提取物抑制胆管癌细胞的研究及由此引发出的《现代生物技术》教学的新观点》文中研究说明现代生物技术蓬勃发展,特别是医学生物技术领域发展更快。在所有生物技术领域中,医学生物技术成果占60%,其次是农业生物技术和其他生物技术占40%,例如西欧800多家生物技术公司其中有600多家属于医学生物技术公司。现代生物技术信息量大,知识更新也非常迅速,被誉为本世纪的支柱产业,它对于提高国民生产总值,解决人类所面临的人口、食物、资源、能源和环境等五大危机起着至关重要的作用,它的运用对促进传统产业的技术改造和新兴产业的形成,对人类社会生活将产生深远的革命性影响。它具有巨大的经济效益和潜在生产力,是二十一世纪高技术革命的核心内容。 《现代生物技术》是一门发展迅速的前沿学科,从它整个的发展史我们不难看出它的实验性非常强,学科特点非常鲜明:首先《现代生物技术》知识结构新颖,发展迅速,日新月异;其次《现代生物技术》已成为一门分支众多、涉及多学科的综合性学科;再就是《现代生物技术》是在实践的基础上发展和突破的,以上《现代生物技术》的课程特点决定其必须同科研实践相结合。为了把理论应用于实际,我们以现代生物技术在生物医药方面的应用实践:采用“山葵提取物对胆管癌细胞的抑制作用研究”作为切入点,从理论与实际的结合上对生物技术的应用进行了深入探讨,为生物技术领域增添了新的内容,取得了较好的效果。 “山葵提取物对胆管癌细胞的抑制作用研究”的研究主要内容: 1、山葵有效成分提取物的制备; 2、用MTT体外药敏实验确定最佳药物浓度和抑制时间; 3、用PI染色法进行胆管癌细胞被山葵提取物作用后的细胞周期分析; 4、山葵提取物对胆管癌细胞凋亡的检测; 5、山葵提取物对胆管癌细胞膜上粘附分子CD44v6表达密度的影响; 6、山葵提取物对胆管癌细胞凋亡的形态学表现。 “山葵提取物对胆管癌细胞的抑制作用研究”这个课题的实施,得出山葵提取物对胆管癌细胞有明显的抑制作用,并对癌细胞作用后的细胞周期变化、细胞的凋亡、细胞膜上粘附分子CD44v6表达的密度和细胞凋亡的形态学等抑制机理方面做了较多的研究。该课题涉及到《现代生物技术》课程中的许多知识和技能,并将课程基本知识运用于具体研究课题的实验操作,在具体实验操作中深入理解并全面掌握课程基本知识,使之相辅相成,融会贯通。这也很好的证明了在课程与实践结合过程中,不但可以巩固学习专业知识和基本技能,还可以培养研究生必须具备的科研动手能力、科研思维能力和创新能力。

甘岫云,邓卓玉^[4]（2002）在《肿瘤疫苗——二十一世纪肿瘤克星》文中提出 曾一度让人们闻风丧胆的“癌”,如今也正在苦“捱”！ 国际癌症协会主席汗斯·斯托姆日前透露,人类成功研制癌症疫苗的日子已为期不远。 斯托姆在接受媒体采访时说,针对几种癌症进行的疫苗试验到目前为止是令人鼓舞的。人类已成功研制出肝炎病毒疫苗,它能有效地预防肝癌。其他对付肿瘤的疫苗目前尚在试验阶段。 那么,肿瘤疫苗是否可以拒绝癌症?如何才可以拒绝癌症?什么时候才可以拒绝癌症?看看国内、外的科学家们给予我们的答案吧。

二、肿瘤疫苗——二十一世纪肿瘤克星（论文开题报告）

（1）论文研究背景及目的

此处内容要求：

首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。

写法范例：

本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。

（2）本文研究方法

调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。

观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。

实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。

文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。

实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。

定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。

定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。

跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。

功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。

模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。

三、肿瘤疫苗——二十一世纪肿瘤克星（论文提纲范文）

（1）滨海新区生物医药科技园项目建设方案研究（论文提纲范文）

（2）溶瘤单纯疱疹病毒mtHSV的小鼠肉瘤治疗及其免疫机制研究（论文提纲范文）

（3）山葵提取物抑制胆管癌细胞的研究及由此引发出的《现代生物技术》教学的新观点（论文提纲范文）

四、肿瘤疫苗——二十一世纪肿瘤克星（论文参考文献）

• [1]滨海新区生物医药科技园项目建设方案研究[D]. 沈亚文. 天津大学, 2015(03)
• [2]溶瘤单纯疱疹病毒mtHSV的小鼠肉瘤治疗及其免疫机制研究[D]. 祝华斌. 武汉大学, 2007(01)
• [3]山葵提取物抑制胆管癌细胞的研究及由此引发出的《现代生物技术》教学的新观点[D]. 程俊霖. 重庆师范大学, 2005(04)
• [4]肿瘤疫苗——二十一世纪肿瘤克星[J]. 甘岫云,邓卓玉. 中国处方药, 2002(01)

标签：肿瘤论文;  肿瘤细胞论文;  肿瘤免疫论文;  细胞免疫论文;  生物技术论文;