一、膦甲酸钠治疗重型乙型肝炎24例（论文文献综述）
温海燕[1]（2019）在《膦甲酸钠的肝肾毒性及其与苦参素配伍稳定性研究》文中研究说明目的:建立HPLC测定膦甲酸钠氯化钠注射液主药的含量及有关物质磷酸盐和亚磷酸盐的测定方法。探讨膦甲酸钠对大鼠的肝肾功能及相关生化病理指标的影响。评价膦甲酸钠和苦参素注射液在体外的配伍稳定性。方法:建立HPLC测定膦甲酸钠氯化钠注射液主药的含量及有关物质磷酸盐和亚磷酸盐的测定方法。采用Krosimol C18（150×4.6 mm,5μm）的反相色谱柱;流动相为甲醇-40mM磷酸盐缓冲液:其中含有0.25 mmol·mL-1四己基硫酸氢铵,pH 7.6,（v/v,25/75）;流速为1.0 mL·min-1。检测波长为230 nm,柱温为30℃。进样观察。探讨膦甲酸钠对大鼠的肝肾功能及相关生化病理指标的影响。将40只SD大鼠随机分为对照组、低剂量组、中剂量组、高剂量组,每组各10只。低剂量组、中剂量组、高剂量组大鼠分别给予300 mg·kg-1,600 mg·kg-1,900 mg·kg-1膦甲酸钠进行腹腔注射,而对照组则注射等体积生理盐水。给药期间称量并记录体重,计算体重变化。进行连续的给药2周后,检测各组大鼠尿液肌酐、总蛋白水平,计算相应的肌酐清除率值。抽取大鼠全血,分离血浆后进行生化分析,主要检测各组大鼠血清内的谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、碱性磷酸酶（ALP）、尿素（UREA）、肌酐（CR）、三酰甘油（TG）的活性。解剖并分离肝脏和肾脏组织,并测定脏器系数。进行脏器包埋和染色,采用显微镜观察其组织结构。评价膦甲酸钠和苦参素注射液在体外的配伍稳定性。分别考察膦甲酸钠和苦参素注射液在4℃、23±2℃和45℃下配伍稳定性。按照临床剂量配伍膦甲酸钠和苦参素注射液,分别保存于4℃、25℃及45℃环境下,于0、8、12、24、48、72、96、120、168、240、360 h内观察配伍液的变化,观察其有无发生浑浊、沉淀、云状物、气泡、变色等现象,并取样测定其pH变化。取样分别于0,2,4,8,24,48,72,96,120,168,240,360 h取配伍液,建立高效液相色谱检查样品含量的变化。结果:膦甲酸钠的在5800μg·mL-1范围内线性关系良好（R2=0.999）;其日内精密度和日间精密度分别为0.86%,0.57%;重复性RSD%为0.35%（n=5）;平均回收率为99.97%,RSD%为0.83%;杂质磷酸盐和亚磷酸盐的含量符合规定。在两周的不同剂量给药后结果发现（1）与对照组相比,低剂量组AST及ALP水平均升高（P<0.05）。但肝脏指数差异无统计学意义（P>0.05）,且肝脏组织结构较为完整;中、高剂量组的肝脏指数以及ALT、AST、ALP、TG水平均升高（P<0.05）,且肝脏组织存在一定的破坏。（2）与对照组相比,不同剂量组肾脏系数、血尿素及肌酐、尿总蛋白均升高（P<0.05）,而尿肌酐以及CCr值均降低（P<0.05）,肾小管和肾皮质均出现不同程度的破坏。（3）与低剂量相比,中、高剂量组肝脏及肾脏指数、ALT、AST、ALP、TG、血尿素、尿液总蛋白均升高（P<0.05）,而尿肌酐及CCr值均降低（P<0.05）,肾脏结构严重受损。结论连续使用膦甲酸钠可损害肝肾组织,对肾脏的损害更严重,而中、高剂量的膦甲酸钠作用更明显。在15天的检测过程中,4℃、23±2℃及45℃条件下膦甲酸钠和苦参素配伍液液体澄清,未出现浑浊、沉淀等现象,pH值的变化保持稳定;含量变化较为稳定。结论:所建立的HPLC法快速,准确,专属性较强,适合膦甲酸钠氯化钠注射液含量及有关物质的测定。连续使用膦甲酸钠可损害肝肾组织,对肾脏的损害更严重,而中、高剂量的膦甲酸钠作用更明显。膦甲酸钠氯化钠注射液和苦参素注射液在体外稳定性较好,配伍液在短时间内可保持稳定。
尚晋[2]（2016）在《异基因造血干细胞移植中乙型肝炎过继免疫和抗病毒方案临床研究》文中指出研究背景和目的:中国是乙型肝炎病毒感染的中度流行区,正常人群乙肝表面抗原阳性率约7.18%。广东省是乙肝感染的高度流行区,正常人群乙肝表面抗原阳性率约13.55%,居全国第二位。血液系统恶性肿瘤患者由于免疫功能低下、多次输血等原因更易感染乙型肝炎病毒,国内报道异基因造血干细胞移植患者乙肝表面抗原阳性率约6.6%-10%,显着高于欧美水平。乙肝病毒感染是造血干细胞移植后发生肝功能损害甚至肝衰竭的重要原因之一,乙肝表面抗原阳性患者在造血干细胞移植后容易发生乙肝病毒再激活,发生率约14%-50%,可引起不同程度的肝炎,重型肝炎死亡率约40%,严重影响移植患者的疗效和预后。血液病患者是免疫功能缺陷人群,隐匿性乙肝感染患者比例较高,其乙肝血清学标志为乙肝表面抗原阴性,单个或者多个抗体阳性,也可见乙肝病毒血清学标志物均阴性,这类患者肝脏细胞和外周血单个核细胞中持续存在低水平的乙肝病毒复制,在化疗和移植后也可出现乙肝病毒再激活,比例约为21%-67%,如何预防隐匿性乙肝感染患者在造血干细胞移植后发生乙肝病毒再激活目前仍缺乏统一标准。此外异基因造血干细胞移植供者中有相当比例乙肝表面抗原阳性乙肝患者,可能通过移植感染乙肝表面抗原阴性受者,资料显示如果缺乏抗乙肝病毒预防,受者的乙肝感染率达22-55.5%。部分移植前乙肝表面抗体阳性患者在移植后可能丢失乙肝表面抗体而新发乙肝病毒感染,这些是造血干细胞移植治疗中亟待解决的问题。国际上多个慢性乙型肝炎临床实践指南均推荐对乙肝感染的造血干细胞移植患者预防性抗乙肝病毒治疗,目的是降低乙肝病毒再激活和相关肝炎的发生率。拉米夫定（lamivudine,LAM）是首个应用于临床的核苷类药物,在慢性乙型肝炎治疗中能有效抑制乙肝病毒复制,改善患者肝脏功能,减少肝硬化和肝癌发生率,拉米夫定也最先用于预防化疗和造血干细胞移植后乙肝病毒再激活,临床研究显示可以降低约70%乙肝病毒再激活率,但亦在长期临床应用中暴露出较严重的耐药和停药后复发问题。恩替卡韦（entecavir,ETV）是新一代核苷（酸）类抗乙肝病毒药物,在慢性乙肝患者的治疗中显示出比拉米夫定更强的抗病毒活性和改善肝功能的能力,且耐药发生率低,目前临床上恩替卡韦预防异基因造血干细胞移植后乙肝病毒再激活的疗效和安全性的报道较少,更缺乏与拉米夫定的对比研究。核苷类抗乙肝病毒药物在临床应用中暴露出耐药性、依从性差、不能清除乙肝病毒、停药后易复发、长期治疗经济负担重等问题。一些研究者尝试对异基因造血干细胞移植患者接种乙肝疫苗以预防移植后乙肝感染,但存在无应答或者低应答,预防作用有限等缺点。有研究者使用乙肝表面抗原刺激的树突状细胞治疗慢性乙型肝炎患者,成功诱导HBeAg/HBeAb血清学转换和乙肝病毒DNA转阴,提示细胞过继免疫可以治疗乙型肝炎,近年来在肾脏、心脏、胰腺、肝脏等实体器官移植中也相继报道乙肝过继免疫现象,但上述细胞过继免疫疗法和实体器官移植中的乙肝过继免疫均不能清除受者的乙肝表面抗原,提示并不能彻底清除乙肝病毒感染。异基因造血干细胞移植是一种彻底的过继免疫重建,有可能利用供者来源的正常免疫细胞清除受者体内的乙肝病毒感染。Shouval等发现乙肝表面抗体阴性小鼠接受乙肝表面抗体阳性小鼠的骨髓移植后体内产生了保护水平的乙肝表面抗体。Ilan等回顾性研究发现12例乙肝血清标记物阴性受者接受HBsAb+/HBcAb+供者的骨髓移植后体内平均乙肝表面抗体滴度达到了 155 土33mIU/ml,在随后的前瞻性研究中发现35例移植前乙肝血清标记物阴性受者接受HBsAb性供者骨髓移植后,22例受者移植后HBsAb转为阳性。以上研究表明异基因造血干细胞移植中供者针对乙肝的免疫力可以通过移植过继给受者,使受者在移植后获得乙肝特异性免疫。本研究分析异基因造血干细胞移植患者乙肝血清学标志物、乙肝病毒DNA和肝脏生化指标在移植前后的变化,及其与供者乙肝血清学标志物之间的关系,分析异基因造血干细胞移植中乙肝过继免疫的临床特点。本研究进一步分析接受拉米夫定或恩替卡韦治疗的乙肝表面抗原阳性的异基因造血干细胞移植患者的临床资料,比较拉米夫定和恩替卡韦预防移植后乙肝病毒再激活的疗效,分析乙肝过继免疫与核苷类药物在防治造血干细胞移植患者乙肝感染中的协同作用。对象和方法:1、异基因造血干细胞移植中乙肝过继免疫的临床特点研究:回顾性分析2006年1月至2015年3月南方医科大学南方医院,福建医科大学附属协和医院,福建省立医院多中心351例异基因造血干细胞移植患者的临床资料。患者年龄大于14岁,有完整的移植术前和术后的乙肝血清学标志物,乙肝病毒DNA,肝脏生化指标随访资料,其供者有完整的造血干细胞移植术前上述检验资料。排除供者和（或）受者合并甲型肝炎、丙型肝炎、丁型肝炎、梅毒及人类免疫缺陷病毒感染的患者。分析受者移植后乙肝表面抗原（HBsAg）、乙肝表面抗体（抗-HBs）、乙肝e抗原（HBeAg）、乙肝e抗体（抗-HBe）、乙肝核心抗体（抗-HBc）;乙肝病毒DNA;肝脏生化指标包括丙氨酸转氨酶,天冬氨酸转氨酶,总胆红素和间接胆红素指标的变化,及其与供者乙肝血清学标志物之间的关系,分析受者移植后乙肝血清学标志物变化的相关危险因素。2、拉米夫定与恩替卡韦预防异基因造血干细胞移植术后乙肝病毒再激活的临床研究:回顾性分析2006年1月至2015年3月南方医科大学南方医院,福建医科大学附属协和医院,福建省立医院多中心234例异基因造血干细胞移植患者的临床资料。患者移植前乙肝表面抗原阳性并接受拉米夫定或恩替卡韦抗乙肝病毒治疗,有完整的移植术前和术后的乙肝血清学,乙肝病毒DNA,肝脏生化指标随访资料。排除供者和（或）受者合并甲型肝炎、丙型肝炎、丁型肝炎、梅毒及人类免疫缺陷病毒感染;既往使用过其他抗乙肝病毒药物如阿德福韦酯、干扰素、乙肝病毒免疫球蛋白治疗;服药依从性差的患者。拉米夫定口服100 mg/d,恩替卡韦口服0.5 mg/d。至少移植治疗前一个月开始用药,至移植治疗结束并停用免疫抑制剂6个月以上,且复查乙肝病毒DNA持续阴性和患者肝功能正常后停药。分析拉米夫定或恩替卡韦治疗的患者在移植后乙肝病毒学应答、乙肝表面抗原清除、乙肝病毒再激活、乙肝病毒再激活肝炎的临床特点,并分析乙肝病毒再激活及相关肝炎的危险因素。统计学分析:所有数据使用SPSS 16.0软件（SPSS,Chicago,IL,USA）进行统计分析,计数资料比较采用x2检验,正态分布的计量资料比较采用独立样本t检验或方差分析。主要观察事件的累积发生率采用Kaplan-Meier曲线分析,组间差异比较用Log-rank检验。通过单变量和多变量Cox回归模型分析乙肝病毒再激活和相关肝炎的危险因素,多变量筛选采用逐步后退法,P>0.05作为剔除模型中不显着因子的标准。双尾P值<0.05表明差异有统计学意义。结果:1、异基因造血干细胞移植中乙肝过继免疫的临床特点研究:（1）患者一般资料和分组:351例异基因造血干细胞移植患者纳入本研究,男209例、女142例,中位年龄28（14-61）岁,中位随访时间19（5-36）个月。基础疾病主要包括急性淋巴细胞白血病120例、急性髓系白血病169例、再生障碍性贫血12例、慢性粒细胞白血病29例、骨髓增生异常综合征13例、非霍奇金恶性淋巴瘤8例。移植前286例患者处于原发病完全缓解状态,65例处于未完全缓解状态。280例接受亲缘供者移植,71例接受无关供者移植。移植方式主要为外周血干细胞移植273例、骨髓移植9例、外周血干细胞联合骨髓移植69例。入组患者根据供受者移植前乙肝血清学配对情况分为6组,分别为组1（供者 HBsAb-,受者 HBsAb-）16 例,组 2（供者 HBsAb-,受者 HBsAb+）31 例,组3（供者 HBsAb+,受者 HBsAb-）33 例,组 4（供者 HBsAb+,受者 HBsAb+）158例,组5（供者HBsAb+,受者HBsAg+）82例,组6（供者HBsAb-,受者HBsAg+）31例。（2）乙肝过继免疫对异基因造血干细胞移植受者获得乙肝表面抗体的影响:第3组33例HBsAb-受者接受HBsAb+供者移植后,20例（60.6%）患者HBsAb转阳,中位发生时间在移植后2（1.5-4）个月,血清HBsAb滴度105.76±17.45 mIU/ml,其余13例（39.4%）受者移植后HBsAb仍为阴性。第1组16例HBsAb-受者接受HBsAb-供者移植后无一例发生HBsAb转阳,两组差异具有统计学意义（P＜0.001）。表明HBsAb-受者接受HBsAb+供者移植后可以发生过继免疫获得乙肝表面抗体。此后第3组HBsAb转阳的20例患者中4例HBsAb又转阴,中位发生时间在移植后9（6-12）个月,其余患者移植后HBV免疫标记未发生变化。移植后HBsAb维持阴性的33例受者,10例（30.3%）发生HBsAg转阳和乙肝病毒DNA转阳,中位发生时间在移植后14（6-23）个月。移植后获得HBsAb并维持阳性的16例患者中位随访18（12-25）个月无一例发生HBsAg转阳和乙肝病毒DNA转阳（P<0.001）,表明过继免疫获得的乙肝抗体能有效预防受者移植后发生乙肝感染。多因素Cox回归分析显示供者乙型肝炎表面抗体（阳性vs阴性）（HR=12.11,95%CI=3.23-42.37,P<0.001）是受者移植后获得乙肝表面抗体的唯一影响因素。（3）乙肝过继免疫对异基因造血干细胞移植受者丢失乙肝抗体的影响:第2组31例HBsAb+受者接受HBsAb-供者移植后,19例（61.3%）患者HBsAb转阴,中位发生时间在移植后12（8-16）个月,其余12例（38.7%）受者移植后中位随访19（14-30）个月仍维持HBsAb为阳性,平均HBsAb滴度50.95±10.51 mIU/ml。第4组158例HBsAb+受者接受HBsAb+供者移植后,29例（18.4%）受者移植后HBsAb转阴,中位发生时间在移植后12（8-18）个月,其余129例（81.6%）受者移植后中位随访20（9-36）个月仍维持HBsAb为阳性,平均HBsAb滴度155.33±31.3 mIU/ml。两组乙肝表面抗体丢失率差异具有统计学意义（P<0.001）。表明接受HBsAb+供者移植可以发生乙肝过继免疫,减少移植前HBsAb+受者在移植后发生的抗体丢失两组移植后HBsAb丢失的48例受者,5例（10.4%）发生HBsAg转阳和HBV-DNA转阳,中位发生时间在移植后14（10-19）个月,提示发生乙肝病毒感染或者乙肝病毒再激活,移植后维持HBsAb性的141例受者中位随访20（9-36）个月无一例发生乙肝病毒感染（P<0.001）,表明移植后维持乙肝表面抗体阳性的受者对乙肝感染具有较强的的免疫力。单因素Cox回归分析显示供者乙型肝炎表面抗体（阳性 vs 阴性）（HR=0.02,95%CI=0.01-0.68,P<0.001）、受者移植前乙肝表面抗体滴度（高 vs 低）（HR=0.04,95%CI=0.01-0.87,P＜0.001）是受者移植后丢失乙肝表面抗体的影响因素。多因素Cox回归分析显示供者乙型肝炎表面抗体（阳性 vs 阴性）（HR=0.07,95%CI=0.02-1.13,P<0.001）和受者移植前乙肝表面抗体滴度（高vs低）（HR=0.11,95%CI=0.04-1.25,P<0.001）是受者移植后丢失乙肝表面抗体的主要影响因素。（4）乙肝过继免疫对异基因造血干细胞移植受者发生乙肝表面抗原清除的影响:第5组中16（19.5%）例HBsAg+受者移植后HBsAg转阴,中位发生时间在移植后2.5（1.5-3）个月,16例HBsAg转阴的受者发生轻型肝炎,ALT平均值为 115.04±17.12 IU/L,HBsAb 平均滴度为 114.39±14.35 mIU/ml。进一步分析数据显示,16例HBsAg转阴受者的供者乙肝血清学标志均为HBsAb+/HBcAb+,供者乙肝血清学标志为HBsAb+/HBcAb+的23例受者中有16例（69.6%）发生HBsAg转阴,但供者为单纯HBsAb+的59例受者中无一例在移植后发生HBsAg转阴,差异具有统计学意义（P<0.001）。第6组31例受者接受乙肝表面抗体阴性供者移植后也无一例发生HBsAg转阴。表明接受HBsAb+/HBcAb+供者移植产生的乙肝过继免疫可以清除部分HBsAg+受者的乙肝表面抗原,清除了受者的乙肝病毒感染。中位随访24（16-24）个月,发生HBsAg+清除的16例受者均维持HBsAg阴性和乙肝病毒DNA阴性,无一例发生乙肝病毒再激活。未发生HBsAg+清除的97例乙肝受者中15（15.5%）例在随访中发生了乙肝病毒再激活,中位发生时间在移植后15（4-23）个月。表明乙肝过继免疫清除受者乙肝病毒感染后可以有效预防受者移植后发生乙肝病毒再激活。多因素Cox回归分析显示供者乙肝血清学标志是否为 HBsAb+和 HBcAb+（是 vs 否）（HR=6.75,95%CI=2.57-18.35,P<0.001）是受者移植后发生乙肝表面抗原清除的唯一影响因素。2、拉米夫定与恩替卡韦预防乙肝病毒再激活的疗效比较（1）患者一般资料和分组:234例接受拉米夫定或者恩替卡韦预防性抗乙肝病毒治疗的HBsAg 阳性异基因造血干细胞移植患者纳入本研究,拉米夫定组119例,男71例、女48例,中位年龄27（18-58）岁。基础疾病主要包括急性淋巴细胞白血病41例、急性髓系白血病54例、再生障碍性贫血4例、慢性粒细胞白血病12例、骨髓增生异常综合征4例、非霍奇金恶性淋巴瘤4例,移植方式为外周血干细胞移植93例、骨髓移植3例、外周血干细胞联合骨髓移植23例。恩替卡韦组115例,男70例、女45例,中位年龄28（14-62）岁。基础疾病主要包括急性淋巴细胞性白血病42例、急性髓系白血病57例、再生障碍性贫血3例、慢性粒细胞白血病9例、骨髓增生异常综合征2例、非霍奇金恶性淋巴瘤2例,移植方式为外周血干细胞移植90例、骨髓移植2例、外周血干细胞联合骨髓移植23例。两组患者的基本临床资料无统计学差异（P均>0.05）,具有可比性。（2）病毒学应答和乙肝表面抗原清除:恩替卡韦组47例基线乙肝病毒DNA拷贝数≥105copies/ml的患者从开始抗病毒治疗到完全病毒学应答（拷贝数<105copies/ml）中位时间为2（1-4）个月,拉米夫定组48例基线乙肝病毒DNA拷贝数≥105copieS/ml患者中位治疗时间为3（2-4）个月,差异有统计学意义（P=0.018）。拉米夫定组16例（13.4%）受者和恩替卡韦组14例（12.2%）发生乙肝表面抗原转阴,中位发生时间在移植后2.5（1.5-3）个月,两组HBsAg清除率和发生时间无明显统计学差异（P均>0.05）,发生乙肝表面抗原转阴的受者的供者乙肝血清学标志均为HBsAb+/HBcAb+,移植后HBsAg转阴的30例患者中位随访24（16-24）个月均维持HBsAg阴性和乙肝病毒DNA阴性,无一例发生乙肝病毒再激活。（3）乙肝病毒再激活:移植后中位随访24（4-24）个月,拉米夫定组28例（23.5%）患者发生乙肝病毒再激活,恩替卡韦组2例（1.7%）患者发生乙肝病毒再激活,差异有统计学意义（P<0.001）。拉米夫定组发生乙肝病毒再激活的中位时间为17（3-23）个月,恩替卡韦组为18（18-21）个月。拉米夫定组28例乙肝病毒再激活患者中23例（82.1%）和恩替卡韦组2例乙肝病毒再激活患者中1例（50.0%）基线乙肝病毒DNA≥105copies/ml。拉米夫定组异基因造血干细胞移植后6、12、24个月乙肝病毒再激活的累积发生率为3.0%、7.0%、24.0%;恩替卡韦组为0%、0%、2.0%（P<0.001）。拉米夫定组28例和恩替卡韦组2例乙肝病毒再激活患者均进行了乙肝病毒耐药基因突变检测,拉米夫定组25例（21.0%）患者和恩替卡韦组1例（1.0%）患者检出乙肝病毒耐药基因突变。通过检测抗乙肝病毒治疗前冷冻的血清样品,拉米夫定组5例（4.2%）患者检出原发性耐药突变。（4）乙肝病毒再激活肝炎:拉米夫定组发生乙肝病毒再激活的28例患者中18例（64.3%）发生不同程度肝炎,包括13例（46.5%）轻中型肝炎和5例（17.9%）重型肝炎,轻中型肝炎的中位发生时间为移植后19（7-23）个月,重型肝炎中位发生时间为移植后5（3-9）个月（P<0.05）。恩替卡韦组2例乙肝病毒再激活患者中1例在移植后18个月发生轻型乙肝再激活肝炎。拉米夫定组在移植后6、12、24个月乙肝病毒再激活肝炎的累积发生率为3.0%、7.0%、15.0%;恩替卡韦组为0%、0%、1%（P<0.001）。拉米夫定组在移植后6、12、24个月发生重型乙肝再激活肝炎的累积发生率为3.0%、3.0%、4.0%;恩替卡韦组为0%、0%、0%（P<0.001）。拉米夫定组5例发生重型乙肝再激活肝炎患者中4例（80%）死于重型肝炎继发的多器官功能衰竭（multiple organ failure,M0F）,13例轻中型乙肝再激活肝炎患者经更换恩替卡韦lmg/d治疗后肝功能恢复正常,乙肝病毒DNA转阴。恩替卡韦组1例轻型乙肝再激活肝炎经保肝支持等治疗后恢复。（5）乙肝病毒再激活及相关肝炎的危险因素分析:采用Cox比例风险模型对可能影响乙肝病毒再激活和相关肝炎的因素进行单变量和多变量回归分析,多因素分析结果显示抗乙肝病毒药物选择（HR=16.91,95%CI=8.25-52.23,P<0.001）和受者基线乙肝病毒 DNA 高低（HR=4.30,95%CI=2.23-11.58,P＜0.001）是乙肝病毒再激活的主要影响因素。而抗乙肝病毒药物选择（HR=6.40,95%CI=3.25-14.12,P＜0.001）是乙肝病毒再激活肝炎的主要影响因素。拉米夫定组和恩替卡韦组发生率大于5%的药物不良反应（adverse drug reaction,ADR）有疲劳、腹痛、腹泻、头晕,两种药物的常见不良反应比例没有统计学差异（P＞0.05）,无3-4级药物相关的血液毒性和肾毒性。结论:1.异基因造血干细胞移植中存在乙肝过继免疫现象,与实体器官移植不同,是一种彻底的乙肝过继免疫重建。乙肝过继免疫可以将供者对乙肝病毒的正常免疫力通过造血干细胞移植过继给受者,使移植前缺乏乙肝表面抗体的受者在移植后获得抗体,对预防隐匿性乙肝病毒感染再激活有重要意义2.乙肝过继免疫还能减少移植前有乙肝表面抗体的受者在移植后丢失抗体,有效预防受者移植后发生乙肝病毒感染和再激活。3.更重要的是异基因造血干细胞移植的乙肝过继免疫能清除部分乙肝患者的乙肝表面抗原,并与核苷类抗乙肝病毒药物发挥协同作用,持久维持乙肝表面抗原阴性和乙肝病毒DNA阴性,有效预防了乙肝病毒再激活并能减少乙肝相关远期并发症的发生,意味着治愈了乙肝病毒感染。4.恩替卡韦能显着降低乙肝患者异基因造血干细胞移植后乙肝病毒再激活率和重症肝炎发生率,疗效优于拉米夫定,恩替卡韦还显示出更强的抗病毒活性和更低的耐药发生率。恩替卡韦和拉米夫定能与乙肝过继免疫发挥协同作用,持久维持乙肝表面抗原阴性和乙肝病毒DNA阴性,但两种药物对清除乙肝表面抗原的作用并无差异,这一过程中乙肝过继免疫可能发挥更重要的作用。5.我们的研究结果提示,利用异基因造血干细胞移植中的乙肝过继免疫联合核苷类抗乙肝病毒药物预防和治疗移植患者的乙肝病毒感染是非常有应用前景的新方法。
陈建蓉,王霁,秦天强,黄艳,李静[3]（2014）在《复方甘草酸苷治疗慢性乙型肝炎的效果及安全性的meta分析》文中进行了进一步梳理目的系统评价复方甘草酸苷（SNMC）治疗慢性乙型肝炎的疗效和安全性。方法计算机检索EMBASE、MEDLINE、CNKI、CBM,从建库至2012年12月,纳入SNMC治疗慢性乙肝的随机对照试验（RCT）。两名评价者独立筛选试验;提取资料和按照Cochrane评价者手册评价偏倚风险。Meta-分析采用RevMan 5.1软件。结果纳入31篇RCT,共2753例患者。Meta分析显示:SNMC可改善患者肝功能ALT（MD=-31.63,95%CI:-51.57,-11.70）、AST（MD=-18.70,95%CI:-25.10,-12.30）、TBIL（MD=-12.17,95%CI:-17.63,-6.71）和肝纤维化HA（MD=-94.89,95%CI:-125.19,-64.60）、LN（MD=-40.08,95%CI:-52.38,-27.78）、IV-C（MD=-50.61,95%CI:-63.40,-37.81）;PC-Ⅲ（MD=-49.71,95%CI:-71.72,-27.69）情况,组间差异有统计学意义。试验组HBeAg（OR=2.23,95%CI:1.70,2.94）、HBV-DNA（OR=2.20,95%CI:1.70,2.84）、HBsAg（OR=2.25,95%CI:1.24,4.07）的阴转率,总有效率（OR=4.37,95%CI:2.62,7.28）和ALT复常率（OR=3.77,95%CI:2.46,5.79）均高于对照组,差异有统计学意义。结论 SNMC治疗慢性乙型肝炎在肝功能恢复、肝纤维化指标改善、乙肝标志物阴转率等方面均优于对照组,且无严重不良反应。但受纳入文献质量限制,以上结论尚需高质量临床试验进一步证实。
杨晓鲲,徐贵森[4]（2013）在《糖皮质激素治疗乙型肝炎病毒相关性肝衰竭疗效的Meta分析》文中研究指明目的系统评价应用糖皮质激素治疗乙型肝炎病毒（HBV）相关性肝衰竭的疗效。方法检索Medline、PubMed、EMbase、OUP、Elesiver、BIOSIS、HMIC、CNKI全文数据库、中文科技期刊数据库、万方数据库、中文生物医学文献数据库等公开发表的文献,检索语种为中英文,检索时间为1989年1月-2012年1月,检索有关糖皮质激素对HBV相关性肝衰竭患者生存率、凝血酶原时间（PT）、总胆红素（TBil）、继发感染及消化道出血等影响的文献,应用Meta分析的方法以比值比（OR）或加权平均数（WMD）为效应量进行合并分析。结果共纳入24篇文献,上述研究指标分别纳入文献24、6、9、10和9篇,合并效应量及95%可信区间（95%CI）分别为3.12（95%CI 2.533.86）、–0.48（95%CI–0.71–0.25）、–1.01（95%CI–1.29–0.73）、0.80（95%CI–0.581.10）和0.59（95%CI–0.410.85）。与常规内科治疗组比较,应用糖皮质激素可以显着降低肝衰竭患者的病死率（Z=10.37,P=0.000）、改善患者的PT和TBil水平（Z=4.10,P=0.000;Z=7.07,P=0.000）,而继发感染和出血等并发症的发生率未见明显升高（Z=1.39,P=0.165;Z=1.69,P=0.095）。结论糖皮质激素对改善HBV相关性肝衰竭患者的预后有明确效果,且并不增加并发症的发生率。
王玉忠,谢东文[5]（2013）在《膦甲酸钠联合恩替卡韦治疗慢性重型乙型肝炎疗效观察》文中认为目的观察膦甲酸钠联合恩替卡韦治疗慢性重型乙型肝炎的抗病毒作用、疗效及不良反应。方法选择慢性重型乙型肝炎患者66例,随机分为治疗组33例,对照组33例,两组均给予基础治疗及口服恩替卡韦,治疗组再加用膦甲酸钠每天3 g,6周为1疗程。观察两组治疗前后症状、肝功能、乙肝病毒复制指标变化及不良反应。结果疗程结束时,治疗组肝功能改善明显优于对照组（P<0.05）;HBeAg阴转率达29.6%,明显优于对照组（χ2=7.220,P<0.01）;HBV-DNA治疗4周始,治疗组阴转率明显高于对照组（χ2=3.960,P<0.05）。结论膦甲酸钠联合恩替卡韦能快速抑制乙肝病毒复制,减轻机体免疫损伤,改善慢性重型乙型肝炎预后,而且不良反应小。
高鹏[6]（2012）在《α-2b干扰素加用膦甲酸钠治疗慢性乙型肝炎90例临床观察》文中研究指明目的对α-2b干扰素联合膦甲酸钠抗乙肝病毒的疗效观察。方法选择慢性乙肝患者90例,随机分为两组,两组均用α-2b干扰素（安福隆）500万U1次/d肌肉注射,30d后改为隔日1次,总疗程为24周;均口服护肝药（甘草酸二铵肠溶胶囊）治疗。A组:用干扰素联合膦甲酸钠2.4g,静脉点滴,2次/d,疗程28d,和口服护肝药。B组:单用干扰素并口服护肝药。观察两组患者HBeAg、HBV-DNA的变化。结果治疗12周和24周时,A组HBeAg、HBV-DNA治疗有效率,都高于B组（P<0.05）。结论在干扰素进行乙肝抗病毒过程中,联用膦甲酸钠抗病毒治疗效果更好。
周春艳[7]（2012）在《替比夫丁联合地塞米松治疗重型乙型肝炎34例的研究》文中进行了进一步梳理目的:探讨替比夫丁联合地塞米松在重型乙型肝炎的应用。方法:34例重型乙型肝炎患者,平均年龄在40.5岁,结合患者意愿,随机分为2组,分别给予综合治疗或者在综合治疗,治疗组在此基础上再给予替比夫丁联合地塞米松。结果:治疗组总有效率为（73.9%）,死亡率（43.5%）,有效率明显高于对照组（54.5%,P<0.05）,死亡率对比无有意义的差距（45.4%）。结论:采用替比夫丁联合地塞米松治疗重型乙型肝炎,可提高有效率,可作为一种常规治疗方法。
吴群,刘小兵[8]（2011）在《膦甲酸钠(可耐)治疗慢性乙型肝炎临床观察》文中指出目的:观察、探讨膦甲酸钠治疗慢性乙型肝炎的疗效。方法:选择经血清定量测定乙肝HBVDNA阳性的慢性乙型肝炎88例,其中常规综合治疗组（对照组）43例,仅给予常规综合治疗,另膦甲酸钠治疗组（治疗组）45例,在综合治疗基础上加用膦甲酸钠抗病毒治疗1个月,观察两组治疗1个月后肝功能、乙肝HBV-DNA滴度下降情况。结果:肝功能改善方面治疗组明显优于对照组,治疗组乙肝HBV-DNA近期阴转率42.22%,临床有效率93.3%;对照组HBV-DNA近期阴转率11.63%,临床有效率67.4%。结论:在综合治疗基础上,膦甲酸钠具有明显的抑制HBV复制作用,改善肝功能,无明显不良反应。
赵华,贾桂芝[9]（2009）在《重型肝炎的治疗研究》文中提出重型肝炎是短期内大量肝细胞坏死致肝功能衰竭的一类综合征,包括黄疸进行性加深、凝血功能障碍、肝性脑病等,病情发展迅速、凶险,临床预后差,病死率高。导
孙希平[10]（2009）在《膦甲酸钠联合阿德福韦酯治疗慢性乙型重型病毒性肝炎62例》文中研究指明目的探讨膦甲酸钠联合阿德福韦酯治疗慢性重型乙型肝炎的疗效。方法将123例慢性乙型重型肝炎患者随机分为对照组61例,给予治疗常规治疗加拉米夫定100 mg,1次/d;治疗组62例,在常规治疗基础上加用膦甲酸钠和阿德福韦酯,膦甲酸钠注射液3.0 g 250 ml,静脉滴注,2次/d,阿德福韦酯胶囊10 mg,1次/d,疗程28 d。结果肝功能复常率、HBV-DNA的阴转率治疗组优于对照组（P<0.001）。治疗组肝性脑病、感染、肝肾综合征发生率分别为20.9%（13/62）、19.4%（12/62）、17.7%（11/62）明显低于对照组41.0%（25/61）、39.3%（24/61）、37.7%（23/61）差异有统计学意义（P<0.05）。病死率:治疗组22.6%（14/62）,显着低于对照组54.1%（33/61）（P<0.01）。结论在基础保肝支持治疗同时,及时应用膦甲酸钠联合阿德福韦酯胶囊能显着提高慢性乙型重型肝炎的抢救成功率。
二、膦甲酸钠治疗重型乙型肝炎24例（论文开题报告）
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
三、膦甲酸钠治疗重型乙型肝炎24例（论文提纲范文）
（1）膦甲酸钠的肝肾毒性及其与苦参素配伍稳定性研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 中英文缩写一览表 |
| 1 绪论 |
| 1.1 研究背景 |
| 1.2 研究目的与意义 |
| 2 建立高效液相色谱法测定膦甲酸钠注射液含量及有关物质研究 |
| 2.1 仪器与试剂 |
| 2.1.1 仪器 |
| 2.1.2 试药 |
| 2.2 膦甲酸钠氯化钠注射液的含量测定 |
| 2.2.1 色谱条件 |
| 2.2.2 储备液制备 |
| 2.2.3 测定波长的选择 |
| 2.2.4 方法专属性考察 |
| 2.2.5 线性范围 |
| 2.2.6 精密度试验 |
| 2.2.7 重复性试验 |
| 2.2.8 回收率试验 |
| 2.2.9 样品测定 |
| 2.3 膦甲酸钠氯化钠注射液相关物质的检查 |
| 2.3.1 色谱条件 |
| 2.3.2 测定方法 |
| 2.4 讨论 |
| 3 膦甲酸钠的肝肾毒性研究 |
| 3.1 材料 |
| 3.1.1 药品与试剂 |
| 3.1.2 仪器 |
| 3.1.3 实验动物 |
| 3.2 方法 |
| 3.2.1 动物分组 |
| 3.2.2 样本的采集与处理 |
| 3.2.3 肝脏及肾脏组织样本的处理及病理切片观察 |
| 3.2.4 统计学处理 |
| 3.3 结果与分析 |
| 3.3.1 动物的一般情况 |
| 3.3.2 大鼠体重增长率及脏器系数比较 |
| 3.3.3 大鼠肝、肾病理组织形态改变 |
| 3.3.4 膦甲酸钠对大鼠肝肾功能相关指标的影响 |
| 3.4 讨论 |
| 3.4.1 给药剂量的确定 |
| 3.4.2 膦甲酸钠对大鼠体重增长率及脏器系数的影响 |
| 3.4.3 膦甲酸钠对大鼠肝、肾功能及组织形态学的影响 |
| 3.4.4 小结 |
| 4 膦甲酸钠与苦参素体外配伍稳定性研究 |
| 4.1 材料 |
| 4.1.1 仪器 |
| 4.1.2 试剂 |
| 4.2 方法与结果 |
| 4.2.1 色谱条件 |
| 4.2.2 溶液的制备 |
| 4.2.3 测定波长的选择 |
| 4.3 结果 |
| 4.3.1 标准曲线的制备 |
| 4.3.2 精密度试验 |
| 4.3.3 重复性试验 |
| 4.3.4 稳定性试验 |
| 4.3.5 加样回收率试验 |
| 4.3.6 配伍稳定性试验 |
| 4.4 讨论 |
| 5 全文小结 |
| 参考文献 |
| 综述 |
| 参考文献 |
| 硕士期间发表的论文 |
| 致谢 |
（2）异基因造血干细胞移植中乙型肝炎过继免疫和抗病毒方案临床研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 第一章 研究背景 |
| 参考文献 |
| 第二章 异基因造血干细胞移植中乙肝过继免疫的临床特点研究 |
| 研究对象和方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 第三章 拉米夫定与恩替卡韦预防异基因造血干细胞移植术后乙肝病毒再激活的疗效对比研究 |
| 对象和方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 缩略词简表 |
| 博士研究生期间发表论文情况 |
| 致谢 |
（3）复方甘草酸苷治疗慢性乙型肝炎的效果及安全性的meta分析（论文提纲范文）
| 1 资料与方法 |
| 1.1 纳入与排除标准 |
| 1.1.1 研究类型 |
| 1.1.2研究对象 |
| 1.1.3 干预措施 |
| 1.1.5 排除标准 |
| 1.2 文献检索 |
| 1.3 文献筛查 |
| 1.4 文献质量评价 |
| 1.5 统计方法 |
| 2 结果 |
| 2.1 文献检索结果 |
| 2.2 纳入研究基本特征 |
| 2.3 慢性乙型肝炎肝功能改善情况 |
| 2.4 慢性乙型肝炎肝纤维化改善情况 |
| 2.5 慢性乙型肝炎血清标志物阴转率 |
| 2.6 慢性重型乙型肝炎治疗结果 |
| 2.7 不良反应 |
| 3 讨论 |
| 3.1 机制 |
| 3.2 疗效和安全性 |
| 3.3 纳入研究的偏倚风险 |
| 3.4 本研究的局限性 |
| 3.5 对临床实践及今后研究的意义 |
（4）糖皮质激素治疗乙型肝炎病毒相关性肝衰竭疗效的Meta分析（论文提纲范文）
| 1 资料与方法 |
| 1.1 资料来源 |
| 1.2 文献纳入和排除标准 |
| 1.3 质量控制 |
| 1.4 统计学处理 |
| 2 结果 |
| 2.1 文献纳入结果及资料的基本特征 |
| 2.2 糖皮质激素对患者预后的影响 |
| 2.3 糖皮质激素对P T及T B i l的影响 |
| 2.4 糖皮质激素对患者并发症的影响 |
| 2.5 文献发表偏倚及敏感性分析 |
| 3 讨论 |
（6）α-2b干扰素加用膦甲酸钠治疗慢性乙型肝炎90例临床观察（论文提纲范文）
| 1 资料与方法 |
| 1.1 一般资料 |
| 1.2 用药方法 |
| 1.3 观察方法及指标 |
| 2 结果 |
| 2.1 两组疗效观察 |
| 2.2 不良反应 |
| 3 讨论 |
（9）重型肝炎的治疗研究（论文提纲范文）
| 1 基础支持治疗 |
| 2 促进肝细胞再生治疗 |
| 2.1 促肝细胞生长因子 (HGF) |
| 2.2 胰高血糖素-胰岛素疗法 |
| 2.3 前列腺素E (PGE) |
| 3 免疫调节治疗 |
| 3.1 免疫抑制剂 |
| 3.2 免疫增强剂 |
| 4 抗病毒治疗 |
| 4.1 拉米夫定 |
| 4.2 阿德福韦 |
| 4.3 膦甲酸钠 |
| 4.4 干扰素 |
| 5 人工肝支持治疗 |
| 6 并发症的治疗 |
| 7 肝移植治疗 |
四、膦甲酸钠治疗重型乙型肝炎24例（论文参考文献）
- [1]膦甲酸钠的肝肾毒性及其与苦参素配伍稳定性研究[D]. 温海燕. 武汉大学, 2019(09)
- [2]异基因造血干细胞移植中乙型肝炎过继免疫和抗病毒方案临床研究[D]. 尚晋. 南方医科大学, 2016(04)
- [3]复方甘草酸苷治疗慢性乙型肝炎的效果及安全性的meta分析[J]. 陈建蓉,王霁,秦天强,黄艳,李静. 南方医科大学学报, 2014(08)
- [4]糖皮质激素治疗乙型肝炎病毒相关性肝衰竭疗效的Meta分析[J]. 杨晓鲲,徐贵森. 解放军医学杂志, 2013(07)
- [5]膦甲酸钠联合恩替卡韦治疗慢性重型乙型肝炎疗效观察[J]. 王玉忠,谢东文. 中国基层医药, 2013(08)
- [6]α-2b干扰素加用膦甲酸钠治疗慢性乙型肝炎90例临床观察[J]. 高鹏. 中国实用医药, 2012(36)
- [7]替比夫丁联合地塞米松治疗重型乙型肝炎34例的研究[J]. 周春艳. 航空航天医学杂志, 2012(12)
- [8]膦甲酸钠(可耐)治疗慢性乙型肝炎临床观察[J]. 吴群,刘小兵. 中国社区医师(医学专业), 2011(13)
- [9]重型肝炎的治疗研究[J]. 赵华,贾桂芝. 中国疗养医学, 2009(08)
- [10]膦甲酸钠联合阿德福韦酯治疗慢性乙型重型病毒性肝炎62例[J]. 孙希平. 中国临床实用医学, 2009(01)
标签：造血干细胞移植论文; 乙肝论文; 乙肝表面抗原阳性论文; 乙肝表面抗体论文; 膦甲酸钠论文;